Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1742310.18786/2072-0505-2025-53-029ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleFeatures of insulin like growth factor levels in biological fluids and tumor tissue in patients with non muscle invasive bladder cancer and type 2 diabetes mellitusОсобенности содержания инсулиноподобных факторов роста в биологических жидкостях и ткани опухоли при сочетании немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и сахарного диабета 2-го типаhttps://orcid.org/0000-0002-3972-2452KaplievaIrina V.КаплиеваИрина Викторовна
Russian Federation

MD, PhD, Head of the Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study

д-р мед. наук, зав. лабораторией изучения патогенеза злокачественных опухолей

kaplirina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8832-8219ZhukovaGalina V.ЖуковаГалина Витальевна
Russian Federation

Doctor of Biol. Sci., Senior Research Fellow, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study

д-р биол. наук, ст. науч. сотр. лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей

galya_57@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0007-2642-6295AtaevaElena M.АтаеваЕлена Муратовна
Russian Federation

Postgraduate Student, Department of Oncourology

аспирант, отделение онкоурологии

lena.ataevae1996@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9468-134XShevchenkoAlexey N.ШевченкоАлексей Николаевич
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Head of the Department of Oncourology

д-р мед. наук, профессор, зав. отделением онкоурологии

alexshew@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4012-4257ShvyrevDmitriy A.ШвыревДмитрий Александрович
Russian Federation

MD, PhD, Oncologist, Department of Oncourology

канд. мед. наук, врач-онколог отделения онкоурологии

dima2410@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9749-2747TrepitakiLidia K.ТрепитакиЛидия Константиновна
Russian Federation

PhD (in Biol.), Research Fellow, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study

канд. биол. наук, науч. сотр. лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей

legolab69@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2674-9832PetrovaYulia A.ПетроваЮлия Александровна
Russian Federation

PhD (in Biol.), Senior Research Fellow, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей

flora-73@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2565-1518DimitriadiSergey N.ДимитриадиСергей Николаевич
Russian Federation

MD, PhD, Senior Research Fellow, Oncologist, Department of Oncourology

д-р мед. наук, ст. науч. сотр., врач-уролог отделения урологии

dimitriadi@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9962-7318KonovalchikMaria A.КоновальчикМария Алексеевна
Russian Federation

PhD (in Biol.), Senior Research Fellow, Laboratory of Tumor Immunophenotyping

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаборатории иммунофенотипирования опухолей

mariya_konovalchik@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3546-6014GvaramiyaAstanda K.ГварамияАстанда Карловна
Russian Federation

PhD (Med.), oncologist in Consulting and Diagnostic Department

Канд. мед. наук, врач-онколог консультативно-диагностического отделения

super.gormon@yandex.ruNational Medical Research Centre for OncologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России230420265363273401802202508042026Copyright ©; 2026, Kaplieva I.V., Zhukova G.V., Ataeva E.M., Shevchenko A.N., Shvyrev D.A., Trepitaki L.K., Petrova Y.A., Dimitriadi S.N., Konovalchik M.A., Gvaramiya A.K.Copyright ©; 2026, Каплиева И.В., Жукова Г.В., Атаева Е.М., Шевченко А.Н., Швырев Д.А., Трепитаки Л.К., Петрова Ю.А., Димитриади С.Н., Коновальчик М.А., Гварамия А.К.2026Kaplieva I.V., Zhukova G.V., Ataeva E.M., Shevchenko A.N., Shvyrev D.A., Trepitaki L.K., Petrova Y.A., Dimitriadi S.N., Konovalchik M.A., Gvaramiya A.K.Каплиева И.В., Жукова Г.В., Атаева Е.М., Шевченко А.Н., Швырев Д.А., Трепитаки Л.К., Петрова Ю.А., Димитриади С.Н., Коновальчик М.А., Гварамия А.К.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/17423

Background: Non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) is characterized by high prevalence and a high recurrence rate. Data on the association of type 2 diabetes mellitus (T2DM) with the risk and prognosis of bladder cancer are conflicting. Understanding the effect of comorbid T2DM on the insulin signaling system in NMIBC patients may improve the diagnostic work-up and optimize antitumor treatment.

Aim: To identify differences in the levels of insulin-like growth factors 1 and 2 (IGF-1 and IGF-2) in blood, urine and tumor tissue between patients with NMIBC and T2DM, patients with NMIBC without T2DM, patients with T2DM without cancer, and healthy controls (donors).

Methods: This pilot single-center cross-sectional comparative study included 20 newly diagnosed NMIBC patients with comorbid T2DM (middle-aged and elderly) hospitalized from September 2022 to May 2024. IGF-1 and IGF-2 levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay in serum and urine samples collected before surgery, and in tumor tissue homogenates. The results were compared with those from 20 NMIBC patients without T2DM, 12 outpatients with T2DM without cancer, and 10 healthy donors examined during the same period. Blood glucose and glycated hemoglobin (HbA1c) levels were determined in all subjects.

Results: In NMIBC patients with T2DM, the blood IGF-1 level did not exceed the median value of the donor group (589 ng/mL) in 18 out of 20 cases and was on average two-fold lower than in T2DM patients without cancer (p < 0.001). In 25% (5/20) of NMIBC patients and 50% (6/12) of T2DM patients, the blood IGF-1 level exceeded the maximum donor value (998 ng/mL). Blood IGF-2 levels were higher in T2DM patients than in all other groups (p < 0.001), whereas the other groups did not differ from each other. The NMIBC group showed the highest variability in circulating IGF-2 (coefficient of variation 273%) and included isolated cases with levels close to those observed in T2DM patients. Urinary IGF-1 excretion in NMIBC patients with T2DM did not differ from that in donors and was on average four-fold lower than in NMIBC patients without diabetes (p = 0.003). Tumor tissue IGF levels did not differ between patients with and without diabetes.

In NMIBC patients with T2DM receiving metformin, a positive correlation was found between blood IGF-1 and glucose levels (Spearman’s rank correlation coefficient +0.803, p = 0.034), and their blood IGF-1 level was on average 1.7-fold lower than in other patients of this group (p = 0.047). In normoglycemic cases on metformin, the blood IGF-1 level was the lowest, on average 3.8-fold below donor values (p = 0.007).

Conclusion: In middle-aged and elderly patients of both sexes with NMIBC and comorbid T2DM, in contrast to T2DM patients without cancer and NMIBC patients without T2DM, relatively low blood and urine IGF-1 and IGF-2 levels were observed, close to those in donors, and tumor IGFs levels did not differ from control values. In NMIBC patients with T2DM receiving metformin, unlike other patients and donors, a strong positive correlation between blood IGF-1 and glucose levels was found. In normoglycemic patients on metformin, the blood IGF-1 level was the lowest among all patients and donors. This may indicate a possible mechanism of the antitumor effect of metformin, but this observation requires confirmation in larger clinical studies.

Актуальность. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИ РМП) отличается значительной распространенностью и высокой частотой рецидивов. Данные о связи сахарного диабета 2-го типа (СД2) с риском развития и прогнозом РМП противоречивы. Понимание влияния коморбидного СД2 на инсулиновую сигнальную систему пациентов с НМИ РМП может способствовать улучшению диагностики состояния больных и оптимизации противоопухолевого лечения.

Цель – выявление отличий в содержании инсулиноподобных факторов роста 1 и 2 (ИФР-1 и ИФР-2) в крови, моче и ткани опухоли при сочетании НМИ РМП и СД2 от показателей у пациентов с НМИ РМП без СД2, больных СД2 без онкологической патологии и условно здоровых людей (доноров).

Материал и методы. В пилотном одноцентровом поперечном сравнительном исследовании у 20 первичных больных НМИ РМП с коморбидным СД2 зрелого и пожилого возраста, госпитализированных с сентября 2022 по май 2024 г., с помощью метода иммуноферментного анализа определяли уровни ИФР-1 и ИФР-2 в сыворотке крови и моче до операции, а также в гомогенатах ткани опухоли. Результaты сравнивали с показателями 20 пациентов с НМИ РМП без СД2, а также с содержанием ИФР-1 и ИФР-2 в сыворотке крови и моче 12 амбулаторных больных СД2 без онкологической патологии и 10 условно здоровых людей (доноров), обследованных в те же сроки. У всех пациентов и доноров определяли содержание глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови.

Результаты. У пациентов с НМИ РМП и СД2 уровень ИФР-1 в крови в 18 из 20 случаев не превышал медианного значения показателя в группе доноров (589 нг/мл) и был ниже, чем у больных СД2, в среднем в 2 раза (p < 0,001). У 25% (5 из 20) больных НМИ РМП и 50% (6 из 12) больных СД2 содержание ИФР-1 в крови превышало максимальный показатель у доноров (998 нг/мл). Уровень ИФР-2 в крови больных СД2 был выше, чем во всех других группах (p < 0,001), которые по этому показателю не различались. При этом группа больных НМИ РМП отличалась максимальной вариабельностью циркулирующего ИФР-2 (коэффициент вариации (cv) 273%) и включала отдельные случаи с показателями, близкими к зарегистрированным у больных СД2. Экскреция ИФР-1 у больных НМИ РМП и СД2 не отличалась от отмеченной у доноров и была ниже, чем у пациентов с НМИ РМП, в среднем в 4 раза (р = 0,003). Уровни ИФР в ткани опухоли при сочетанной патологии не отличались от аналогичных показателей у больных НМИ РМП без диабета.

У больных НМИ РМП и СД2, получавших метформин, выявлена положительная связь между уровнями ИФР-1 и глюкозы в крови (коэффициент корреляции Спирмена +0,803, p = 0,034) и более низкое содержание ИФР-1 в крови, чем у остальных больных этой группы, в среднем в 1,7 раза (p = 0,047). В случаях нормогликемии на фоне приема метформина показатель был минимальным – ниже, чем у доноров, в среднем в 3,8 раза (p = 0,007).

Заключение. У пациентов зрелого и пожилого возраста обоего пола с НМИ РМП и коморбидным СД2, в отличие от больных СД2 без онкологических заболеваний и пациентов с НМИ РМП без СД2, отмечены преимущественно невысокие уровни ИФР-1 и ИФР-2 в крови и моче, близкие к аналогичным показателям у доноров, а содержание ИФР в опухоли не отличалось от контрольных показателей. У пациентов с НМИ РМП и СД2, получавших метформин, в отличие от других больных и доноров, выявлена сильная положительная связь между содержанием ИФР-1 и уровнем глюкозы в крови. В случае нормогликемии у таких пациентов зарегистрирован минимальный уровень ИФР-1 в крови среди всех больных и доноров. Это может указывать на возможный механизм противоопухолевого действия метформина, однако данный эффект нуждается в подтверждении результатами расширенных клинических исследований.

non-muscle-invasive bladder cancertype 2 diabetes mellitusinsulin signaling systeminsulin-like growth factor 1insulin-like growth factor 2hypoglycemic agentsmetforminнемышечно-инвазивный рак мочевого пузырясахарный диабет 2-го типаинсулиновая сигнальная системаинсулиноподобный фактор роста 1инсулиноподобный фактор роста 2сахароснижающая терапияметформинМинистерство здравоохранения Российской ФедерацииMinistry of Health of the Russian Federation056-00097-21-00This work was carried out within the framework of the State Assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 121031100252-6 “Comorbid pathology as a modifier of malignant tumor course”. The study was performed as part of the dissertation work of E.M. Ataeva “Specific features of certain biological factors in non-muscle-invasive bladder cancer associated with type 2 diabetes mellitus”, which is a fragment of research under the above state assignment.Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации № 121031100252-6 «Коморбидная патология как модификатор течения злокачественного процесса». Исследование выполнено в рамках проведения диссертационной работы Е.М. Атаевой «Специфика содержания некоторых биологических факторов при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, сопряженном с сахарным диабетом 2-го типа», которая является фрагментом исследований по теме указанного госзадания.Bowers LW, Rossi EL, O'Flanagan CH, deGraffenried LA, Hursting SD. The role of the insulin/ IGF system in cancer: Lessons learned from clinical trials and the energy balance-cancer link. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:77. doi: 10.3389/fendo.2015.00077.Lero MW, Shaw LM. Diversity of insulin and IGF signaling in breast cancer: Implications for therapy. Mol Cell Endocrinol. 2021;527:111213. doi: 10.1016/j.mce.2021.111213.Kit OI, Frantsiyants EM, Kharagezov DA, Bandovkina VA, Cheryarina ND, Pogorelova YuA, Lazutin YuN, Milakin AG, Leyman IA, Stateshny ON. [Indices of insulin-like growth factors family in the lung tissue of patients with non-small cell lung cancer after COVID-19 of various severity]. South Russian Journal of Cancer. 2023;4(1):23–33. Russian. doi: 10.37748/2686-9039-2023-4-1-3.Кит ОИ, Франциянц ЕМ, Харагезов ДА, Бандовкина ВА, Черярина НД, Погорелова ЮА, Лазутин ЮН, Милакин АГ, Лейман ИА, Статешный ОН. Показатели семейства инсулиноподобных факторов роста в ткани легкого больных немелкоклеточным раком легкого, перенесших Covid-19 различной степени тяжести. Южно-Российский онкологический журнал. 2023;4(1):23–33. doi: 10.37748/2686-9039-2023-4-1-3.Cignarelli A, Genchi VA, Caruso I, Natalicchio A, Perrini S, Laviola L, Giorgino F. Diabetes and cancer: Pathophysiological fundamentals of a 'dangerous affair'. Diabetes Res Clin Pract. 2018;143:378–388. doi: 10.1016/j.diabres.2018.04.002.Cosmin Stan M, Paul D. Diabetes and cancer: A twisted bond. Oncol Rev. 2024;18:1354549. doi: 10.3389/or.2024.1354549.Livingstone C. IGF2 and cancer. Endocr Relat Cancer. 2013;20(6):R321–R339. doi: 10.1530/ERC-13-0231.Rosendahl AH, Björner S, Ygland Rödström M, Jirström K, Borgquist S, Ingvar C, Pollak MN, Jernström H. Pre- and postoperative circulating IGF-I, IGFBP-3, and IGFBP-7 levels in relation to endocrine treatment and breast cancer recurrence: A nested case-control study. Front Oncol. 2021;11:626058. doi: 10.3389/fonc.2021.626058.Werner H, LeRoith D. Hallmarks of cancer: The insulin-like growth factors perspective. Front Oncol. 2022;12:1055589. doi: 10.3389/fonc.2022.1055589.Serel TA, Turan T, Soyupek S, Aybek Z, Perk H. Urine and serum free IGF-1 levels in patients with bladder cancer: A brief report. Urol Res. 2003;31(5):297–299. doi: 10.1007/s00240-003-0335-0.Gershtein ES, Nikolayev AN, Korotkova EA, Delektorskaya VV, Golovkov DA. [Inculin-like growth factors in serum of colorectal cancer patient]. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). 2014;(1):28–32. Russian.Герштейн ЕС, Николаев АН, Короткова ЕА, Делекторская ВВ, Головков ДА. Инсулиноподобные факторы роста в сыворотке крови больных колоректальным раком. Молекулярная медицина. 2014;(1):28–32.AbdlWhab HM, Al-Saffar A, Mahdi OA, Alameri RB. The impact of insulin resistance and glycaemic control on insulin-like growth factor-1 in patients with type 2 diabetes: A cross-sectional study. Clin Diabetes Endocrinol. 2024;10(1):36. doi: 10.1186/s40842-024-00202-8.Khan I, Kamal A, Akhtar S. Diabetes driven oncogenesis and anticancer potential of repurposed antidiabetic drug: A systemic review. Cell Biochem Biophys. 2024;82(3):1907–1929. doi: 10.1007/s12013-024-01387-6.Hu Y, Zhang X, Ma Y, Yuan C, Wang M, Wu K, Tabung FK, Tobias D, Hu FB, Giovannucci E, Song M. Incident type 2 diabetes duration and cancer risk: A prospective study in two US cohorts. J Natl Cancer Inst. 2021;113(4):381–389. doi: 10.1093/jnci/djaa141.Zhu B, Qu S. The relationship between diabetes mellitus and cancers and its underlying mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:800995. doi: 10.3389/fendo.2022.800995.Ling S, Zaccardi F, Issa E, Davies MJ, Khunti K, Brown K. Inequalities in cancer mortality trends in people with type 2 diabetes: 20 year population-based study in England. Diabetologia. 2023;66(4):657–673. doi: 10.1007/s00125-022-05854-8.Tseng CH. Diabetes and risk of bladder cancer: a study using the National Health Insurance database in Taiwan. Diabetologia. 2011;54(8):2009–2015. doi: 10.1007/s00125-011-2171-z.Lu Y, Tao J. Diabetes mellitus and obesity as risk factors for bladder cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:699732. doi: 10.3389/fendo.2021.699732.Ladukas A, Patasius A, Kincius M, Drevinskaite M, Jonusas J, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Risk of bladder cancer in patients with type 2 diabetes mellitus: A retrospective population-based cohort study in Lithuania. Cancer Causes Control. 2025;36(1):21–25. doi: 10.1007/s10552-024-01911-2.Li Y, Hendryx MS, Xun P, He K, Shadyab AH, Pan K, Qi L, Luo J. The association between type 2 diabetes mellitus and bladder cancer risk among postmenopausal women. Cancer Causes Control. 2020;31(5):503–510. doi: 10.1007/s10552-020-01294-0.Bogumil D, Cortessis VK, Wilkens LR, Le Marchand L, Haiman CA, Maskarinec G, Setiawan VW. Interethnic differences in bladder cancer incidence and the association between type 2 diabetes and bladder cancer in the multiethnic cohort study. Cancer Res Commun. 2023;3(5):755–762. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0288.Malhotra B, Hiteshi P, Khalkho P, Malik R, Bhadada SK, Bhansali A, Shafiq N, Malhotra S, Kumar N, Rajput R, Rastogi A. Bladder cancer with pioglitazone: A case-control study. Diabetes Metab Syndr. 2022;16(11):102637. doi: 10.1016/ j.dsx.2022.102637.Newton CC, Gapstur SM, Campbell PT, Jacobs EJ. Type 2 diabetes mellitus, insulin-use and risk of bladder cancer in a large cohort study. Int J Cancer. 2013;132(9):2186–2191. doi: 10.1002/ijc.27878.Huang WL, Huang KH, Huang CY, Pu YS, Chang HC, Chow PM. Effect of diabetes mellitus and glycemic control on the prognosis of non-muscle invasive bladder cancer: A retrospective study. BMC Urol. 2020;20(1):117. doi: 10.1186/s12894-020-00684-5.Zhang Y, Gao C, Cao F, Wu Y, Chen S, Han X, Mo J, Qiu Z, Fan W, Zhou P, Shen L. Pan-cancer analysis of IGF-1 and IGF-1R as potential prognostic biomarkers and immunotherapy targets. Front Oncol. 2021;11:755341. doi: 10.3389/fonc.2021.755341.Xie QX, Lin XC, Zhang MF, Han CX, Guo YH. [Expression of IGF-I and IGF-IR in bladder cancer]. Ai Zheng. 2004;23(6):707–709. Chinese.Lin C, Travis RC, Appleby PN, Tipper S, Weiderpass E, Chang-Claude J, Gram IT, Kaaks R, Kiemeney LA, Ljungberg B, Tumino R, Tjønneland A, Roswall N, Overvad K, Boutron-Ruault MC, Manciniveri FR, Severi G, Trichopoulou A, Masala G, Sacerdote C, Agnoli C, Panico S, Bueno-de-Mesquita B, Peeters PH, Salamanca-Fernández E, Chirlaque MD, Ardanaz E, Dorronsoro M, Menéndez V, Luján-Barroso L, Liedberg F, Freisling H, Gunter M, Aune D, Cross AJ, Riboli E, Key TJ, Perez-Cornago A. Pre-diagnostic circulating insulin-like growth factor-I and bladder cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer. 2018;143(10):2351–2358. doi: 10.1002/ijc.31650.Xu WW, Li B, Guan XY, Chung SK, Wang Y, Yip YL, Law SY, Chan KT, Lee NP, Chan KW, Xu LY, Li EM, Tsao SW, He QY, Cheung AL. Cancer cell-secreted IGF2 instigates fibroblasts and bone marrow-derived vascular progenitor cells to promote cancer progression. Nat Commun. 2017;8:14399. doi: 10.1038/ncomms14399.Rasti A, Khalili M, Fakhr Yasseri AM, Nasirian N, Shirkoohi R, Nowroozi MR, Modarressi MH. Evaluation of IGF2, KRT14, and KRT20 as urinary biomarkers in patients with bladder cancer. Rep Biochem Mol Biol. 2023;11(4):710–719. doi: 10.52547/rbmb.11.4.710.Wu H, Li Y, Cui H, Wu W, Yang H, Yang X, Wang Y, Li P. IGF2/IGF2R expression in urothelial bladder cancer and its implications for tumor recurrence and prognosis. Int J Clin Exp Med. 2017; 10(1):881–888.Wang Y, Song W, Feng C, Wu S, Qin Z, Liu T, Ye Y, Huang R, Xie Y, Tang Z, Wang Q, Li T. Multi-omics analysis unveils the predictive value of IGF2BP3/SPHK1 signaling in cancer stem cells for prognosis and immunotherapeutic response in muscle-invasive bladder cancer. J Transl Med. 2024;22(1):900. doi: 10.1186/s12967-024-05685-8.Tokuyama N, Saito A, Muraoka R, Matsubara S, Hashimoto T, Satake N, Matsubayashi J, Nagao T, Mirza AH, Graf HP, Cosatto E, Wu CL, Kuroda M, Ohno Y. Prediction of non-muscle invasive bladder cancer recurrence using machine learning of quantitative nuclear features. Mod Pathol. 2022;35(4):533–538. doi: 10.1038/s41379-021-00955-y.Guo C, Lu M, Chen J. An evaluation of time series summary statistics as features for clinical prediction tasks. BMC Med Inform Decis Mak. 2020;20(1):48. doi: 10.1186/s12911-020-1063-x.Гржибовский АМ. Анализ трех и более независимых групп количественных данных. Экология человека. 2008;(3):50–58.Milyukov VE, Zharikova TS. [Criteria for the formation of age groups of patients in clinical studies]. Clinical Medicine. 2015;93(11):5–11. Russian.Милюков ВЕ, Жарикова ТС. Критерии формирования возрастных групп пациентов в медицинских исследованиях. Клиническая медицина. 2015;93(11):5–11.Juul A. Serum levels of insulin-like growth factor I and its binding proteins in health and disease. Growth Horm IGF Res. 2003;13(4):113–170. doi: 10.1016/s1096-6374(03)00038-8.Gonzalez-Roibon N, Kim JJ, Faraj SF, Chaux A, Bezerra SM, Munari E, Ellis C, Sharma R, Keizman D, Bivalacqua TJ, Schoenberg M, Eisenberger M, Carducci M, Netto GJ. Insulin-like growth factor-1 receptor overexpression is associated with outcome in invasive urothelial carcinoma of urinary bladder: A retrospective study of patients treated using radical cystectomy. Urology. 2014;83(6):1444.e1–1446e1. doi: 10.1016/j.urology.2014.01.028.Neuzillet Y, Chapeaublanc E, Krucker C, De Koning L, Lebret T, Radvanyi F, Bernard-Pierrot I. IGF1R activation and the in vitro antiproliferative efficacy of IGF1R inhibitor are inversely correlated with IGFBP5 expression in bladder cancer. BMC Cancer. 2017;17(1):636. doi: 10.1186/s12885-017-3618-5.Bershteyn LM. [Metformin and cancer mortality]. Diabetes mellitus. 2010;13(3):66–70. Russian. doi: 10.14341/2072-0351-5491.Берштейн ЛМ. Метформин и онкологическая заболеваемость. Сахарный диабет. 2010;13(3):66–70. doi: 10.14341/2072-0351-5491.