Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1741810.18786/2072-0505-2025-53-014CLINICAL CASESКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯResearch ArticleA clinical case of Crohn's disease with late-onset familial Mediterranean feverКлиническое наблюдение болезни Крона с поздним дебютом семейной средиземноморской лихорадкиhttps://orcid.org/0000-0003-1376-4651GanichEkaterina G.ГаничЕкатерина Георгиевна
Russian Federation

MD, Gastroenterologist, Inflammatory Bowel Disease Unit of the Outpatient Clinic

врач-гастроэнтеролог кабинета воспалительных заболеваний кишечника поликлиники с клинико-диагностическим центром

dr.ganich@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5524-1616DavydovDenis A.ДавыдовДенис Андреевич
Russian Federation

MD, PhD, Rheumatologist, Cardiology Department No. 2, Clinic of the Research Institute of Rheumatology and Allergology, Scientific and Clinical Research Center, Assistant, Department of Hospital Therapy with a Course of Allergology and Immunology named after Academician Chernorutskiy with Clinic

канд. мед. наук, врач-ревматолог кардиологического отделения № 2 клиники Научно-исследовательского института ревматологии и аллергологии Научно-клинического исследовательского центра, ассистент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М.В. Черноруцкого с клиникой

davydov.rheum@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5318-354X57211460283AAL-2712-20206110-6168KuznetsovaDaria A.КузнецоваДарья Александровна
Russian Federation

MD, PhD, Сlinical Laboratory Diagnostics Physician, Laboratory of Diagnostics of Autoimmune Diseases, Center of Molecular Medicine

канд. мед. наук, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний Научно-методического центра Минздрава России по молекулярной медицине

lariwar@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0002-2407-9641GorbachevaDina S.ГорбачеваДина Шафиковна
Russian Federation

MD, Coloproctologist, Inflammatory Bowel Disease Unit of the Outpatient Clinic

врач-колопроктолог кабинета воспалительных заболеваний кишечника поликлиники с клинико-диагностическим центром

dinadoc9@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8503-0759SidorenkoDaria V.СидоренкоДарья Владимировна
Russian Federation

Laboratory Geneticist, Laboratory of Diagnostics of Autoimmune Diseases, Center of Molecular Medicine

врач лабораторный генетик лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний Научно-методического центра Минздрава России по молекулярной медицине

si-do-renko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4998-36999852-7501LapinSergey V.ЛапинСергей Владимирович
Russian Federation

MD, PhD, Head of the Laboratory of Diagnostics of Autoimmune Diseases, Center of Molecular Medicine

канд. мед. наук, зав. лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний Научно-методического центра Минздрава России по молекулярной медицине

svlapin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9354-8790NazarovVladimir D.НазаровВладимир Дмитриевич
Russian Federation

MD, PhD, Head of the Laboratory of Molecular Diagnostics, Center of Molecular Medicine

канд. мед. наук, зав. лабораторией молекулярной диагностики Научно-методического центра Минздрава России по молекулярной медицине

nazarov19932@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1905-3324DeviatkinaYekaterina A.ДевяткинаЕкатерина Алексеевна
Russian Federation

Postgraduate Student, Department of Clinical Laboratory Diagnostics with a Course in Molecular Medicine, Laboratory Geneticist, Laboratory of Diagnostics of Autoimmune Diseases, Center of Molecular Medicine

аспирант кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины, врач лабораторный генетик лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний Научно-методического центра Минздрава России по молекулярной медицине

e.deviatkina@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8402-0743ShchukinaOksana B.ЩукинаОксана Борисовна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Department of General Medical Practice (Family Medicine), Head of the Inflammatory Bowel Disease Unit of the Outpatient Clinic

д-р мед. наук, профессор кафедры общей врачебной практики (семейной медицины), заведующая кабинетом воспалительных заболеваний кишечника поликлиники с клинико-диагностическим центром

burmao@gmail.comI.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical UniversityФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РоссииPavlov UniversityI.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical UniversityФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России17102025261120255342172251402202525092025Copyright ©; 2025, Ganich E.G., Davydov D.A., Kuznetsova D.A., Gorbacheva D.S., Sidorenko D.V., Lapin S.V., Nazarov V.D., Deviatkina Y.A., Shchukina O.B.Copyright ©; 2025, Ганич Е.Г., Давыдов Д.А., Кузнецова Д.А., Горбачева Д.Ш., Сидоренко Д.В., Лапин С.В., Назаров В.Д., Девяткина Е.А., Щукина О.Б.2025Ganich E.G., Davydov D.A., Kuznetsova D.A., Gorbacheva D.S., Sidorenko D.V., Lapin S.V., Nazarov V.D., Deviatkina Y.A., Shchukina O.B.Ганич Е.Г., Давыдов Д.А., Кузнецова Д.А., Горбачева Д.Ш., Сидоренко Д.В., Лапин С.В., Назаров В.Д., Девяткина Е.А., Щукина О.Б.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/17418

A rare co-occurrence of Crohn’s disease (CD) and familial Mediterranean fever (FMF) is a complex comorbidity with similarities in their immune pathophysiology and clinical manifestations. This case highlights the challenges in differential diagnosis and therapeutic dilemmas arising from the need to simultaneously manage two immune-mediated diseases.

We report a clinical case of an Armenian man with recurrent abdominal pain, chronic diarrhea, episodes of dynamic intestinal obstruction and weight loss. His examination at the age of 39 years revealed signs of systemic inflammation, such as increased erythrocyte sedimentation rate to 62 mm/h, C-reactive protein level to 63 mg/l, and fecal calprotectin to 1039 micrograms/g. Endoscopic examination showed gastric ulcers (0.7 × 0.5 cm), an ileum stricture impenetrable with an endoscope, as well as multiple ulcers of the terminal ileum (SES-CD 9 points). The histological report concluded on chronic ulcerative ileitis with high activity. After one year, the results of molecular genetic testing showed a homozygous pathogenic variant of the MEFV c.2177T>C gene (p.Val726Ala) was identified, confirming FMF with persistent activity (serum amyloid A was increased to 32.3 micrograms/ml). The patient was diagnosed with stricturing CD with severe progressive course (A2L1L4B2p) and colchicine-resistant FMF. For CD, the patient consecutively treated with adalimumab, upadacitinib, and ustekinumab with partial response and subsequent ileocecal resection. For FMF, he received colchicine without an effect and canakinumab with complete cessation of attacks. Administration of two targeted agents for two diseases was discussed, but no final decision was taken. By the time of writing this manuscript (January 2025), the patient retained the endoscopic activity of CD with no attacks FMF under treatment with ustekinumab and colchicine.

In patients with Crohn’s disease, particularly those of Armenian descent, presenting with atypical abdominal pain and treatment resistance, FMF should be excluded. Molecular genetic testing for MEFV mutations should be included into the diagnostic workup, as their presence should be regarded as a CD modifying factor associated with the disease severity and complication risks. FMF-effective drugs (e. g., canakinumab) may not control CD progression, while CD-targeted therapies (adalimumab, ustekinumab) may not fully resolve FMF manifestations. The safety and efficacy of combining biologics remain unresolved. This case underscores the need for a multidisciplinary approach, development of clear criteria to assessing the activity of combined disease, and further research to optimize treatment strategies.

Редкое сочетание болезни Крона (БК) и семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) представляет собой сложное коморбидное состояние, характеризующееся сходством иммунологических особенностей патогенеза и клинических проявлений. На клиническом примере показаны трудности дифференциальной диагностики, а также терапевтические дилеммы, связанные с необходимостью одновременного контроля двух иммуноопосредованных заболеваний.

Описано клиническое наблюдение пациента мужского пола армянской национальности с рецидивирующей абдоминальной болью, хронической диареей, эпизодами динамической кишечной непроходимости и потерей веса. При обследовании в 39 лет выявлены признаки системного воспаления: повышение скорости оседания эритроцитов до 62 мм/ч, С-реактивного белка до 63 мг/л, фекального кальпротектина до 1039 мкг/г. При эндоскопическом обследовании обнаружены язвы желудка (0,7 × 0,5 см), стриктура подвздошной кишки (непроходимая для эндоскопа), а также множественные язвы терминального отдела подвздошной кишки (9 баллов по SES-CD), гистологическое заключение: хронический язвенный илеит с высокой активностью. Через год по результатам молекулярно-генетического тестирования выявлен гомозиготный патогенный вариант гена MEFV c.2177T>C (p.Val726Ala), подтверждающий наличие ССЛ с сохраняющейся активностью (повышение сывороточного амилоида А до 32,3 мкг/мл). Пациенту был установлен диагноз стриктурирующей БК с тяжелым прогрессирующим течением (А2L1L4B2p) и колхицин-резистентной ССЛ. По поводу БК пациент последовательно получал адалимумаб, упадацитиниб, устекинумаб с частичным ответом и последующей илеоцекальной резекцией, по поводу ССЛ – колхицин (без эффекта) и канакинумаб с полным купированием атак. Обсуждалось, но не было принято окончательное решение о назначении двух таргетных препаратов по двум нозологиям. На момент написания статьи (январь 2025 г.) у пациента сохраняется эндоскопическая активность БК и отсутствуют атаки ССЛ на фоне терапии устекинумабом и колхицином.

У пациентов с БК, особенно армянской этнической принадлежности, с нетипичными абдоминальными болями и при резистентности к терапии необходимо исключать ССЛ. Молекулярно-генетическое тестирование на мутации гена MEFV должно быть включено в алгоритм обследования, так как их наличие следует рассматривать как фактор, модифицирующий течение БК и ассоциированный с тяжестью заболевания и высоким риском развития осложнений. Препараты, эффективные при ССЛ (канакинумаб), могут не контролировать прогрессирование БК, а терапия, направленная на БК (адалимумаб, устекинумаб), не всегда купирует проявления ССЛ. Открытым остается вопрос о безопасности и эффективности комбинации биологических препаратов. Данное наблюдение подчеркивает необходимость междисциплинарного подхода, разработки четких критериев оценки активности сочетанной патологии, дальнейших исследований по оптимизации терапии подобных случаев.

familial Mediterranean feverMEFVCrohn's diseasecolchicine resistanceupadacitinibcanakinumabustekinumabсемейная средиземноморская лихорадкаMEFVболезнь Кронарезистентность к колхицинуупадацитинибканакинумабустекинумабSeyedian SS, Nokhostin F, Malamir MD. A review of the diagnosis, prevention, and treatment methods of inflammatory bowel disease. J Med Life. 2019;12(2):113–122. doi: 10.25122/jml-2018-0075.Padoan A, Musso G, Contran N, Basso D. Inflammation, autoinflammation and autoimmunity in inflammatory bowel diseases. Curr Issues Mol Biol. 2023;45(7):5534–5557. doi: 10.3390/cimb45070350.Abacar K, Macleod T, Direskeneli H, McGonagle D. How underappreciated autoinflammatory (innate immunity) mechanisms dominate disparate autoimmune disorders. Front Immunol. 2024;15:1439371. doi: 10.3389/fimmu.2024.1439371.Lancieri M, Bustaffa M, Palmeri S, Prigione I, Penco F, Papa R, Volpi S, Caorsi R, Gattorno M. An update on familial Mediterranean fever. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9584. doi: 10.3390/ijms24119584.Kostik MM, Zhogova OV, Lagunova NV, Ivanovskiy SV, Kolobova OL, Melnikova LN. [Familial Mediterranean fever: Current approaches to diagnosis and treatment]. Current Pediatrics. 2018;17(5):371–380. Russian. doi: 10.15690/vsp.v17i5.1953.Костик ММ, Жогова ОВ, Лагунова НВ, Ивановский СВ, Колобова ОЛ, Мельникова ЛН. Семейная средиземноморская лихорадка: современные подходы к диагностике и лечению. Вопросы современной педиатрии. 2018;17(5):371–380. doi: 10.15690/vsp.v17i5.1953.Mirioglu S, Uludag O, Hurdogan O, Kumru G, Berke I, Doumas SA, Frangou E, Gul A. AA Amyloidosis: A contemporary view. Curr Rheumatol Rep. 2024;26(7):248–259. doi: 10.1007/s11926-024-01147-8.Sahin S, Gulec D, Günay S, Cekic C. Evaluation of the clinical effects and frequency of MEFV gene mutation in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol Res Pract. 2021;2021:5538150. doi: 10.1155/2021/5538150.Papadopoulos VP, Antoniadou C, Ritis K, Skendros P. MEFV mutations in IBD patients: A systematic review and meta-analysis. J Gastrointestin Liver Dis. 2022;31(1):85–97. doi: 10.15403/jgld-4070.Akyuz F, Besisik F, Ustek D, Ekmekçi C, Uyar A, Pinarbasi B, Demir K, Ozdil S, Kaymakoglu S, Boztas G, Mungan Z, Gul A. Association of the MEFV gene variations with inflammatory bowel disease in Turkey. J Clin Gastroenterol. 2013;47(3):e23–e27. doi: 10.1097/MCG.0b013e3182597992.Soriano A, Manna R. Familial Mediterranean fever: New phenotypes. Autoimmun Rev. 2012;12(1):31–37. doi: 10.1016/ j.autrev.2012.07.019.Villani AC, Lemire M, Louis E, Silverberg MS, Collette C, Fortin G, Nimmo ER, Renaud Y, Brunet S, Libioulle C, Belaiche J, Bitton A, Gaudet D, Cohen A, Langelier D, Rioux JD, Arnott ID, Wild GE, Rutgeerts P, Satsangi J, Vermeire S, Hudson TJ, Franchimont D. Genetic variation in the familial Mediterranean fever gene (MEFV) and risk for Crohn's disease and ulcerative colitis. PLoS One. 2009;4(9):e7154. doi: 10.1371/journal.pone.0007154.Fidder HH, Chowers Y, Lidar M, Sternberg M, Langevitz P, Livneh A. Crohn disease in patients with familial Mediterranean fever. Medicine (Baltimore). 2002;81(6):411–416. doi: 10.1097/00005792-200211000-00001.Fidder H, Chowers Y, Ackerman Z, Pollak RD, Crusius JB, Livneh A, Bar-Meir S, Avidan B, Shinhar Y. The familial Mediterranean fever (MEVF) gene as a modifier of Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2005;100(2):338–343. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.40810.x.Kriegshäuser G, Enko D, Hayrapetyan H, Atoyan S, Oberkanins C, Sarkisian T. Clinical and genetic heterogeneity in a large cohort of Armenian patients with late-onset familial Mediterranean fever. Genet Med. 2018;20(12):1583–1588. doi: 10.1038/gim.2018.46.Saito D, Hibi N, Ozaki R, Kikuchi O, Sato T, Tokunaga S, Minowa S, Ikezaki O, Mitsui T, Miura M, Sakuraba A, Hayashida M, Miyoshi J, Matsuura M, Nakase H, Hisamatsu T. MEFV gene-related enterocolitis account for some cases diagnosed as inflammatory bowel disease unclassified. Digestion. 2020;101(6):785–793. doi: 10.1159/000502640.Kitade T, Horiki N, Katsurahara M, Totoki T, Harada T, Tano S, Yamada R, Hamada Y, Inoue H, Tanaka K, Gabazza EC, Hayashi H, Tanaka M, Takei Y. Usefulness of small intestinal endoscopy in a case of adult-onset familial Mediterranean fever associated with jejunoileitis. Intern Med. 2015;54(11):1343–1347. doi: 10.2169/internalmedicine.54.3690.Demir A, Akyüz F, Göktürk S, Evirgen S, Akyüz U, Örmeci A, Soyer Ö, Karaca C, Demir K, Gundogdu G, Güllüoğlu M, Erer B, Kamalı S, Kaymakoglu S, Besisik F, Gül A. Small bowel mucosal damage in familial Mediterranean fever: Results of capsule endoscopy screening. Scand J Gastroenterol. 2014;49(12):1414–1418. doi: 10.3109/00365521.2014.976838.Asakura K, Yanai S, Nakamura S, Kawaski K, Eizuka M, Ishida K, Endo M, Sugai T, Migita K, Matsumoto T. Familial Mediterranean fever mimicking Crohn disease: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(1):e9547. doi: 10.1097/MD.0000000000009547.Beşer OF, Kasapçopur O, Cokuğraş FC, Kutlu T, Arsoy N, Erkan T. Association of inflammatory bowel disease with familial Mediterranean fever in Turkish children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(5):498–502. doi: 10.1097/MPG.0b013e31827dd763.Bathobakae L, Ansari N, Mahmoud A, Hasan S, Yuridullah R, Qayyum S, Rae S. Gastric, colonic, and rectal amyloidosis in the setting of familial Mediterranean fever: A unique cause of intractable diarrhea. Case Rep Gastrointest Med. 2024;2024:6679725. doi: 10.1155/2024/6679725.Kuznetsova DA, Lapin SV, Gubonina IV. [Bile acid dysmetabolism in inflammatory bowel diseases]. Almanac of Clinical Medicine. 2023;51(1):1–13. Russian. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007.Кузнецова ДА, Лапин СВ, Губонина ИВ. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника. Альманах клинической медицины. 2023;51(1):1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007.Sag E, Demir F, Ercin ME, Kalyoncu M, Cakir M. Neonatal ulcerative colitis associated with familial Mediterranean fever: A case report. Rheumatol Int. 2018;38(1):137–140. doi: 10.1007/s00296-017-3848-5.Yildirim D, Kardas RC, Gun M, Kaya B, Vasi I, Duran R, Karadeniz H, Avanoglu Guler A, Kucuk H, Erden A, Goker B, Ozturk MA, Tufan A. Colchicine-intolerant familial Mediterranean fever patients: A comparative study between different colchicine doses and IL-1 inhibitor monotherapy. Int Immunopharmacol. 2024;128:111491. doi: 10.1016/j.intimp.2024.111491.Stewart S, Yang KCK, Atkins K, Dalbeth N, Robinson PC. Adverse events during oral colchicine use: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):28. doi: 10.1186/s13075-020-2120-7.Ozen S, Demirkaya E, Erer B, Livneh A, Ben-Chetrit E, Giancane G, Ozdogan H, Abu I, Gattorno M, Hawkins PN, Yuce S, Kallinich T, Bilginer Y, Kastner D, Carmona L. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):644–651. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.Kuemmerle-Deschner JB, Gautam R, George AT, Raza S, Lomax KG, Hur P. A systematic literature review of efficacy, effectiveness and safety of biologic therapies for treatment of familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford). 2020;59(10):2711–2724. doi: 10.1093/rheumatology/keaa205.De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, Ben-Chetrit E, Frenkel J, Hoffman HM, Koné-Paut I, Lachmann HJ, Ozen S, Simon A, Zeft A, Calvo Penades I, Moutschen M, Quartier P, Kasapcopur O, Shcherbina A, Hofer M, Hashkes PJ, Van der Hilst J, Hara R, Bujan-Rivas S, Constantin T, Gul A, Livneh A, Brogan P, Cattalini M, Obici L, Lheritier K, Speziale A, Junge G. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med. 2018;378(20):1908–1919. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.Carter JD, Valeriano J, Vasey FB. Crohn disease worsened by anakinra administration. J Clin Rheumatol. 2003;9(4):276–277. doi: 10.1097/01.RHU.0000081265.06408.e4.Shelygin YuA, Ivashkin VT, Achkasov SI, Reshetov IV, Maev IV, Belousova EA, Vardanyan AV, Nanaeva BA, Adamyan LV, Drapkina OM, Namazova-Baranova LS, Razumovsky AYu, Revishvili ASh, Khatkov IE, Shabunin AV, Livzan MA, Sazhin AV, Timerbulatov VM, Khlynova OV, Abdulganieva DI, Abdulkhakov RA, Aleksandrov TL, Alekseeva OP, Alekseenko SA, Anosov IS, Bakulin IG, Barysheva OYu, Bolikhov KV, Veselov VV, Golovenko OV, Gubonina IV, Dolgushina AI, Zhigalova TN, Kagramanova AV, Kashnikov VN, Knyazev OV, Kostenko NV, Likutov AA, Lomakina EY, Loranskaya ID, Mingazov AF, Moskalev AI, Nazarov IV, Nikitina NV, Odintsova AH, Omelyanovsky VV, Osipenko MF, Оshchepkov АV, Pavlenko VV, Poluektova EA, Rodoman GV, Segal AM, Sitkin SI, Skalinskaya MI, Surkov AN, Sushkov OI, Tarasova LV, Uspenskaya YuB, Frolov SA, Chashkova EYu, Shifrin OS, Shcherbakova OV, Shchukina OB, Shkurko TV, Makarchuk PA. Clinical guidelines. Crohn’s disease (К50), adults. Koloproktologia. 2023;22(3):10–49. Russian. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-3-10-49.Шелыгин ЮА, Ивашкин ВТ, Ачкасов СИ, Решетов ИВ, Маев ИВ, Белоусова ЕА, Варданян АВ, Нанаева БА, Адамян ЛВ, Драпкина ОМ, Намазова-Баранова ЛС, Разумовский АЮ, Ревишвили АШ, Хатьков ИЕ, Шабунин АВ, Ливзан МА, Сажин АВ, Тимербулатов ВМ, Хлынова ОВ, Абдулганиева ДИ, Абдулхаков РА, Александров ТЛ, Алексеева ОП, Алексеенко СА, Аносов ИС, Бакулин ИГ, Барышева ОЮ, Болихов КВ, Веселов ВВ, Головенко ОВ, Губонина ИВ, Долгушина АИ, Жигалова ТН, Каграманова АВ, Кашников ВН, Князев ОВ, Костенко НВ, Ликутов АА, Ломакина ЕЮ, Лоранская ИД, Макарчук ПА, Мингазов АФ, Москалев АИ, Назаров ИВ, Никитина НВ, Одинцова АХ, Омельяновский ВВ, Осипенко МФ, Ощепков АВ, Ситки СИ, Скалинская МИ, Сурков АН, Сушков ОИ, Тарасова ЛВ, Успенская ЮБ, Фролов СА, Чашкова ЕЮ, Шифрин ОС, Щербакова ОВ, Щукина ОБ, Шкурко ТВ, Павленко ВВ, Полуэктова ЕА, Родоман ГВ, Сегаль АМ. Клинические рекомендации. Болезнь Крона (К50), взрослые. Колопроктология. 2023;22(3):10–49. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-3-10-49.Boyadzhieva Z, Ruffer N, Burmester G, Pankow A, Krusche M. Effectiveness and safety of JAK inhibitors in autoinflammatory diseases: A systematic review. Front Med (Lausanne). 2022;9:930071. doi: 10.3389/fmed.2022.930071.