Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1741210.18786/2072-0505-2025-53-009ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleThe association of the TNFα gene rs1800629 and TLR3 gene rs3775291 polymorphisms with cervical cancer risk and its survival outcomesАссоциация генетических вариантов rs1800629 TNFα и rs3775291 TLR3 с развитием рака шейки матки и прогнозом выживаемостиhttps://orcid.org/0009-0003-7781-6833RogalevArtem V.РогалевАртем Валериевич
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Department of Oncology and Radiology named after Academician G.V. Bondar; Surgeon-oncologist, Oncosurgical Department No. 3

канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры онкологии и радиологии имени академика Г.В. Бондаря; хирург-онколог онкохирургического отделения № 3

dr.onc.art@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-9229-732XSemikozNataliya G.СемикозНаталья Григорьевна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Department of Oncology and Radiology named after Academician G.V. Bondar; Head of Department of Radiology

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры онкологии и радиологии имени академика Г.В. Бондаря; зав. отделом радиологии

semicoz@interdon.nethttps://orcid.org/0009-0007-7987-4091KishenyaMaria S.КишеняМария Сергеевна
Russian Federation

MD, PhD, Senior Research Fellow, Head of Department of Molecular Genetic Testing, Central Scientific Research Laboratory

канд. мед. наук, ст. науч. сотр., начальник отдела молекулярно-генетических исследований Центральной научно-исследовательской лаборатории

maria.kishenya@gmail.comPishchulinaSvetlana V.ПищулинаСветлана Владимирович
Russian Federation

MD, PhD, Senior Research Fellow, Associate Professor, Department of Pathophysiology named after Professor N.N. Trankvilitati

канд. мед. наук, ст. науч. сотр., доцент кафедры патологической физиологии им. профессора Н.Н. Транквилитати

svetlana-pishulina@mail.ruM. Gorky Donetsk State Medical UniversityФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава РоссииRepublican Oncological Center named after professor G.V. BondarРеспубликанский онкологический центр имени профессора Г.В. Бондаря Минздрава Донецкой Народной Республики090520252807202553283940202202521042025Copyright ©; 2025, Rogalev A.V., Semikoz N.G., Kishenya M.S., Pishchulina S.V.Copyright ©; 2025, Рогалев А.В., Семикоз Н.Г., Кишеня М.С., Пищулина С.В.2025Rogalev A.V., Semikoz N.G., Kishenya M.S., Pishchulina S.V.Рогалев А.В., Семикоз Н.Г., Кишеня М.С., Пищулина С.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/17412

Background: Cervical cancer (CC) ranks fourth in the cancer morbidity and mortality in women. In 2022, in the Russian Federation the standardized incidence and mortality rates are 13.8 and 4.67 cases per 100 000 of the female population, respectively, which are lower than in the Eastern Europe (15.7 and 6.3), but higher that in the Northern (8.2 и 2.2) and Western Europe (6.6 и 2.1). The human papillomavirus (HPV) plays a key role in the CC carcinogenesis. The mechanisms of carcinogenesis are related to genetic variations in immunoregulatory factors involved in the induction of proliferation, invasion and metastasis of tumor cells with weakening of the immune control. Among the potential immunogenetic risk factors for the CC development, genetic variants of the TNFα gene rs1800629 and the TLR3 gene rs3775291 have been highlighted, whose associations with CC may be different in various populations and ethnic groups.

Aim: To identify the association the -308A TNFα (rs1800629) and 1234C/T TLR3 (rs3775291) genetic polymorphisms with CC development in the patients of the Donbass region of the Russian Federation and to establish the link between these genetic variants and survival.

Methods: From February 2021 to December 2024, 320 female patients (the main study group, median age 55 [47; 64] years) with CC stage I to II (TNM) were consecutively recruited to the study. From January 2005 to January 2021, all of them had undergone a radical hysterectomy (Wertheim procedure) in a specialized oncology center, followed by radiation therapy. The control group included 200 healthy women comparable by age (median age 55 [44.75; 63] years, p = 0.101), body mass index (p = 0.513) and smoking status (р = 0.586). In both groups, cervical HPV was diagnosed with polymerase chain reaction (PCR). The genetic variants of TNFα rs1800629 and TLR3 rs3775291 were determined by the SNP-express PCR test systems, TNFα (-308G/A) and TLR3 (Leu412Phe) (Litech, Russia).

Results: The incidence of HPV infection in the study group was more than 6.4-fold higher than in the control group (74.1% versus 11.5%, p < 0.001). There was an association between СС and the TNFα rs1800629 polymorphism in the co-dominant (χ2 = 8.33; p = 0.016), multiplicative (χ2 = 9.12; p = 0.003), and dominant (χ2 = 7.17; p = 0.008) models; and also with TLR3 rs3775291 polymorphism in the co-dominant (χ2 = 7.47; p = 0.025), multiplicative (χ2 = 6.61; p = 0.011), and dominant (χ2 = 7.17; p = 0.008) models. The patients with the TNFα rs1800629 AA (odds ratio [OR] 2.39, 95% confidence interval [CI)] 0.951–5.994) and GA genotypes (OR 1.46, 95% CI 0.978–2.181), A allele (OR 1.66, 95% CI 1.192–2.311), and the combination of GA + AA genotypes (OR 1.69, 95% CI 1.149–2.481) were at increased risk of СС. In the patients with TLR3 rs3775291 polymorphism, an increased risk of СС was found in the CT (OR 1.42, 95% CI 0.995–2.031) and TT (OR 1.53, 95% CI 0.796–2.932) genotype carriers, in those with the T allele (OR 1.43, 95% CI 1.088–1.878) and the combination of CT + TT (OR 1.63, 95% CI 1.138–2.321). The CC HPV-positive patients with the combination of TNFα rs1800629 GA + AA genotypes, compared to the carriers of the GG genotype, had a decreased overall survival (OS) (p < 0.001) and relapse-free survival (RFS) (p = 0.002). The 5-year OS and RFS of the patients with the TNFα rs1800629 GG genotype were 96.13 and 93.55%, and of those with the GA + AA genotypes, 84.15 and 79.27%, respectively. The TLR3 rs3775291 СТ + ТТ carriers, compared to СС, had poorer OS (р = 0.039) and RFS (р = 0.045). The 5-year OS and RFS in the HPV-positive CC patients with the TLR3 rs3775291 СС genotype were 93.94 and 91.92%, and in those with СТ + ТТ genotypes, 90.58 and 86.23%, respectively.

Conclusion: The study has shown an association of the genetic variants -308A TNFα (rs1800629) and 1234C/T (rs3775291) with the development of СС and its survival outcomes in the patients of the Donbass region of the Russian Federation. The negative effect of the risk alleles A TNFα rs1800629 and T TLR3 rs3775291 was more common for the CC patients infected with HPV and was associated with worse OS and RFS.

Актуальность. В мире рак шейки матки (РШМ) занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женщин. По данным на 2022 г. в Российской Федерации стандартизованные показатели заболеваемости и смертности составляют 13,8 и 4,67 случая на 100 тыс. женского населения соответственно, что ниже, чем в странах Восточной Европы (15,7 и 6,3), но выше, чем в странах Северной (8,2 и 2,2) и Западной Европы (6,6 и 2,1). В канцерогенезе РШМ ключевая роль принадлежит вирусу папилломы человека (ВПЧ). Механизмы канцерогенеза обусловлены генетическими различиями иммунорегуляторных факторов, участвующих в индукции пролиферации, инвазии и метастазирования опухолевых клеток с ослаблением иммунного контроля. Среди потенциальных иммуногенетических факторов риска развития РШМ выделяют варианты rs1800629 гена TNFα и rs3775291 гена TLR3, степень связи которых с РШМ отличается в зависимости от популяции и этнической группы.

Цель – определить ассоциацию генетических вариантов -308A TNFα (rs1800629) и 1234C/T TLR3 (rs3775291) с развитием РШМ у пациенток Донбасского региона Российской Федерации и установить взаимосвязь данных генетических вариантов с выживаемостью.

Материал и методы. В период с февраля 2021 по декабрь 2024 г. в исследование были последовательно включены 320 пациенток (основная группа, медиана возраста – 55 [47; 64] лет) с диагнозом РШМ I–II стадии (TNM), которым ранее (с января 2005 по январь 2021 г.) в специализированном онкологическом центре проведена радикальная гистерэктомия по Вертгейму с последующей лучевой терапией, а также 200 условно здоровых женщин (медиана возраста – 55 [44,75; 63] лет), сопоставимых по возрасту (р = 0,101), индексу массы тела (р = 0,513) и статусу курения (р = 0,586). В обеих группах проводили диагностику ВПЧ-инфицирования шейки матки с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Генетические варианты TNFα rs1800629 и TLR3 rs3775291 определяли методом ПЦР с помощью тест-систем SNP-экспресс, TNFα (-308G/А) и TLR3 (Leu412Phe) (НПФ «Литех», Россия).

Результаты. Частота инфицирования ВПЧ в группе больных РШМ превышала аналогичный показатель в контрольной группе в 6,4 раза (74,1% против 11,5%, р < 0,001). Установлена связь РШМ с полиморфизмом TNFα rs1800629 в кодоминантной (χ2 = 8,33; p = 0,016), мультипликативной (χ2 = 9,12; p = 0,003) и доминантной (χ2 = 7,17; p = 0,008) моделях; а также с полиморфизмом TLR3 rs3775291 – в кодоминантной (χ2 = 7,47; p = 0,025), мультипликативной (χ2 = 6,61; p = 0,011) и доминантной (χ2 = 7,17; p = 0,008) моделях. Повышенному риску РШМ были подвержены пациентки с генотипами АА (отношение шансов (ОШ) 2,39, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,951–5,994) и GA (ОШ 1,46, 95% ДИ 0,978–2,181), А-аллелью (ОШ 1,66, 95% ДИ 1,192–2,311) и комбинацией генотипов GA + AA (ОШ 1,69, 95% ДИ 1,149–2,481) TNFα rs1800629. Среди пациенток с полиморфизмом TLR3 rs3775291 повышенный риск РШМ определен у носителей генотипов СТ (ОШ 1,42, 95% ДИ 0,995–2,031) и ТТ (ОШ 1,53, 95% ДИ 0,796–2,932), Т-аллели (ОШ 1,43, 95% ДИ 1,088–1,878), комбинации СТ + ТТ (ОШ 1,63, 95% ДИ 1,138–2,321). При комбинации генотипов GA + AA в сравнении с носителями GG-генотипа TNFα rs1800629 при РШМ и ВПЧ-позитивном статусе отмечено снижение общей выживаемости (ОВ) (p < 0,001) и безрецидивной выживаемости (БРВ) (р = 0,002). Пятилетние ОВ и БРВ пациенток с GG-генотипом TNFα rs1800629 составили 96,13 и 93,55%, а с генотипами GA + AA – 84,15 и 79,27% соответственно. Носительство генотипов СТ + ТТ в сравнении с СС TLR3 rs3775291 сопровождалось худшими показателями ОВ (р = 0,039) и БРВ (р = 0,045). Пятилетние ОВ и БРВ пациенток с РШМ и ВПЧ-позитивным статусом с СС-генотипом TLR3 rs3775291 составили 93,94 и 91,92%, а с генотипами СТ + ТТ – 90,58 и 86,23% соответственно.

Заключение. Установлена ассоциация генетических вариантов -308G/A TNFα (rs1800629) и 1234C/T TLR3 (rs3775291) с развитием РШМ и прогнозом выживаемости у пациенток Донбасского региона Российской Федерации. Негативное влияние аллелей риска А TNFα rs1800629 и Т TLR3 rs3775291 чаще определялось у пациенток с РШМ, инфицированных ВПЧ, и было связано с худшими ОВ и БРВ.

cervical cancerhuman papilloma virusgenetic polymorphismrs1800629rs3775291рак шейки маткивирус папилломы человекагенетический полиморфизмrs1800629rs3775291Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229–263. doi: 10.3322/caac.21834.Kaprin AD, Starinsky VV, Shakhzadova AO, Lisichnikova IV, editors. [Malignant tumors in Russiain 2022 (morbidity and mortality)]. Moscow: P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2023. 275 p. Russian.Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО, Лисичникова ИВ, ред. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2023. 275 с.Gopu P, Antony F, Cyriac S, Karakasis K, Oza AM. Updates on systemic therapy for cervical cancer. Indian J Med Res. 2021;154(2):293–302. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_4454_20.Bhat D. The 'Why and how' of cervical cancers and genital HPV infection. Cytojournal. 2022;19:22. doi: 10.25259/CMAS_03_03_2021.Ojha PS, Maste MM, Tubachi S, Patil VS. Human papillomavirus and cervical cancer: An insight highlighting pathogenesis and targeting strategies. Virusdisease. 2022;33(2):132–154. doi: 10.1007/s13337-022-00768-w.Ye J, Zheng L, He Y, Qi X. Human papillomavirus associated cervical lesion: Pathogenesis and therapeutic interventions. MedComm (2020). 2023;4(5):e368. doi: 10.1002/mco2.368.Du GH, Wang JK, Richards JR, Wang JJ. Genetic polymorphisms in tumor necrosis factor alpha and interleukin-10 are associated with an increased risk of cervical cancer. Int Immunopharmacol. 2019;66:154–161. doi: 10.1016/ j.intimp.2018.11.015.Aslebahar F, Neamatzadeh H, Meibodi B, Karimi-Zarchi M, Tabatabaei RS, Noori-Shadkam M, Mazaheri M, Dehghani-Mohammadabadi R. Association of tumor necrosis factor-α (TNF-α) -308G>A and -238G>A polymorphisms with recurrent pregnancy loss risk: A meta-analysis. Int J Fertil Steril. 2019;12(4):284–292. doi: 10.22074/ijfs.2019.5454.Li X, Yin G, Li J, Wu A, Yuan Z, Liang J, Sun Q. The Correlation between TNF-α promoter gene polymorphism and genetic susceptibility to cervical cancer. Technol Cancer Res Treat. 2018;17:1533033818782793. doi: 10.1177/1533033818782793.Kroeger KM, Carville KS, Abraham LJ. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription. Mol Immunol. 1997;34(5):391–399. doi: 10.1016/s0161-5890(97)00052-7.Li L, Liu J, Liu C, Lu X. The correlation between TNF-α-308 gene polymorphism and susceptibility to cervical cancer. Oncol Lett. 2018;15(5):7163–7167. doi: 10.3892/ol.2018.8246.Govan VA, Constant D, Hoffman M, Williamson AL. The allelic distribution of -308 tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in South African women with cervical cancer and control women. BMC Cancer. 2006;6:24. doi: 10.1186/1471-2407-6-24.Zidi S, Stayoussef M, Zouidi F, Benali S, Gazouani E, Mezlini A, Yacoubi-Loueslati B. Tumor necrosis factor alpha (-238 / -308) and TNFRII-VNTR (-322) polymorphisms as genetic biomarkers of susceptibility to develop cervical cancer among Tunisians. Pathol Oncol Res. 2015;21(2):339–345. doi: 10.1007/s12253-014-9826-2.Da Silva АР, Santos ЕUD, Costa ТМL, de Souza АSR, de Souza РRЕ, de Mascena Diniz М. IL-10 and TNF-α genes polymorphisms and the development of cervical lesions and cervical adenocarcinoma: A case-control study. Conjecturas. 2022;22(1):1275–1286. doi: 10.53660/CONJ-582-211.Chen Y, Lin J, Zhao Y, Ma X, Yi H. Toll-like receptor 3 (TLR3) regulation mechanisms and roles in antiviral innate immune responses. J Zhejiang Univ Sci B. 2021;22(8):609–632. doi: 10.1631/jzus.B2000808.Goto Y, Arigami T, Kitago M, Nguyen SL, Narita N, Ferrone S, Morton DL, Irie RF, Hoon DS. Activation of Toll-like receptors 2, 3, and 4 on human melanoma cells induces inflammatory factors. Mol Cancer Ther. 2008;7(11):3642–3653. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0582.Patra MC, Shah M, Choi S. Toll-like receptor-induced cytokines as immunotherapeutic targets in cancers and autoimmune diseases. Semin Cancer Biol. 2020;64:61–82. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.05.002.Silva MJA, Silva CS, da Silva Vieira MC, Dos Santos PAS, Frota CC, Lima KVB, Lima LNGC. The Relationship between TLR3 rs3775291 polymorphism and infectious diseases: A meta-analysis of case-control studies. Genes (Basel). 2023;14(7):1311. doi: 10.3390/genes14071311.El-Zayat SR, Sibaii H, Mannaa FA. Toll-like receptors activation, signaling, and targeting: An overview. Bull Natl Res Cent. 2019;43:187. doi: 10.1186/s42269-019-0227-2.Wang BG, Yi DH, Liu YF. TLR3 gene polymorphisms in cancer: A systematic review and meta-analysis. Chin J Cancer. 2015;34(6):272–284. doi: 10.1186/s40880-015-0020-z.Pandey S, Mittal B, Srivastava M, Singh S, Srivastava K, Lal P, Mittal RD. Evaluation of Toll-like receptors 3 (c.1377C/T) and 9 (G2848A) gene polymorphisms in cervical cancer susceptibility. Mol Biol Rep. 2011;38(7):4715–4721. doi: 10.1007/s11033-010-0607-z.Rai RC. Host inflammatory responses to intracellular invaders: Review study. Life Sci. 2020;240:117084. doi: 10.1016/ j.lfs.2019.117084.Hsieh ML, Nishizaki D, Adashek JJ, Kato S, Kurzrock R. Toll-like receptor 3: A double-edged sword. Biomark Res. 2025;13(1):32. doi: 10.1186/s40364-025-00739-5.Ryczek N, Łyś A, Makałowska I. The Functional meaning of 5'UTR in protein-coding genes. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2976. doi: 10.3390/ijms24032976.Zidi S, Sghaier I, Gazouani E, Mezlini A, Yacoubi-Loueslati B. Evaluation of Toll-like receptors 2/3/4/9 gene polymorphisms in cervical cancer evolution. Pathol Oncol Res. 2016;22(2):323–330. doi: 10.1007/s12253-015-0009-6.Tavares MC, de Lima Júnior SF, Coelho AV, Marques TR, de Araújo DH, Heráclio Sde A, Amorim MM, de Souza PR, Crovella S. Tumor necrosis factor (TNF) alpha and interleukin (IL) 18 genes polymorphisms are correlated with susceptibility to HPV infection in patients with and without cervical intraepithelial lesion. Ann Hum Biol. 2016;43(3):261–268. doi: 10.3109/03014460.2014.1001436.Marzbanrad Z, Karimi-Zarchi M, Noei-Teymoordash S, Motamedinasab M, Azizi S, Noori-Ardebili S, Barahman M, Yeganegi M, Masoudi A, Alijanpour K, Aghasipour M, Aghili K, Neamatzadeh H. A Comprehensive integration of data regarding the correlation of TNF-α rs1800629 polymorphism with susceptibility to cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2024;25(4):1155–1167. doi: 10.31557/APJCP.2024.25.4.1155.Sousa H, Oliveira S, Santos AM, Catarino R, Moutinho J, Medeiros R. Tumour necrosis factor alpha 308 G/A is a risk marker for the progression from high-grade lesions to invasive cervical cancer. Tumour Biol. 2014;35(3):2561–2564. doi: 10.1007/s13277-013-1337-3.Weyl A, Illac C, Lusque A, Leray H, Vaysse C, Martinez A, Chantalat E, Motton S. Prognostic value of lymphovascular space invasion in early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2020;30(10):1493–1499. doi: 10.1136/ijgc-2020-001274.Parsaeian SF, Asadian F, Karimi-Zarchi M, Setayesh S, Javaheri A, Tabatabaie RS, Dastgheib SA, Golestanpour H, Neamatzadeh H. A Meta-analysis for association of XRCC3 rs861539, MTHFR rs1801133, IL-6 rs1800795, IL-12B rs3212227, TNF-α rs1800629, and TLR9 rs352140 polymorphisms with susceptibility to cervical carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev. 2021;22(11):3419–3431. doi: 10.31557/APJCP.2021.22.11.3419.Liu L, Yang X, Chen X, Kan T, Shen Y, Chen Z, Hu Z. Association between TNF-α polymorphisms and cervical cancer risk: A meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012;39(3):2683–2688. doi: 10.1007/s11033-011-1022-9.Sharma V, Sonkar SC, Singhal P, Kumar A, Singh RK, Ramachandran VG, Hariprasad R, Saluja D, Bharadwaj M. Functional impact of allelic variations/haplotypes of TNF-α on reproductive tract infections in Indian women. Sci Rep. 2021;11(1):627. doi: 10.1038/s41598-020-79963-y.DeCarlo CA, Rosa B, Jackson R, Niccoli S, Escott NG, Zehbe I. Toll-like receptor transcriptome in the HPV-positive cervical cancer microenvironment. Clin Dev Immunol. 2012;2012:785825. doi: 10.1155/2012/785825.Zidi S, Verdi H, Yilmaz-Yalcin Y, Yazici AC, Gazouani E, Mezlini A, Atac FB, Yacoubi-Loueslati B. Involvement of Toll-like receptors in cervical cancer susceptibility among Tunisian women. Bull Cancer. 2014;101(10):E31-5. doi: 10.1684/bdc.2014.2037.Muresan XM, Bouchal J, Culig Z, Souček K. Toll-like receptor 3 in solid cancer and therapy resistance. Cancers (Basel). 2020;12(11):3227. doi: 10.3390/cancers12113227.