Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)173310.18786/2072-0505-2022-50-050CLINICAL CASESКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯResearch ArticleB-cell depletion in the treatment of pemphigus: two clinical cases and literature reviewВ-клеточная деплеция в лечении истинной пузырчатки: описание двух клинических наблюдений и обзор литературыhttps://orcid.org/0000-0002-2461-546XKarzanovOleg V.КарзановОлег Валерьевич
Russian Federation

MD, PhD, Senior Research Fellow, Department of Dermatovenereology

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения дерматовенерологии

dr_karzanov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7589-8033ChernyaevaEkaterina V.ЧерняеваЕкатерина Валерьевна
Russian Federation

MD, PhD, Dermatovenereologist

канд. мед. наук, врач-дерматовенеролог

freeness@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1096-5717KupriyanovaAnna G.КуприяноваАнна Геннадьевна
Russian Federation

MD, PhD, Leading Research Fellow, Morphological Diagnostics Unit, Department of Oncology

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отделения морфологической диагностики отдела онкологии

annak2003@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9021-6494MolochkovaYulia V.МолочковаЮлия Владимировна
Russian Federation

MD, PhD, Head of Department of Dermatovenereology; Associate Professor, Chair of Dermatovenereology and Dermato-Oncology, Postgraduate Training Faculty

д-р мед. наук, руководитель отделения дерматовенерологии, доцент кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии факультета усовершенствования врачей

79265542544@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1978-1065ZenkevichElena V.ЗенкевичЕлена Валерьевна
Russian Federation

Head of Department of Dermatovenereology

заведующая отделением дерматовенерологии

zelen170778@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6456-998XMolochkovAnton V.МолочковАнтон Владимирович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Dermatovenereology and Dermato-Oncology, Postgraduate Training Faculty

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и дерматоонкологии факультета усовершенствования врачей

antmd@yandex.ruMoscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»Daniel Medical CenterООО «Медицинский центр ”Даниэль“»27122022221220225074394463009202221122022Copyright ©; 2022, Karzanov O.V., Chernyaeva E.V., Kupriyanova A.G., Molochkova Y.V., Zenkevich E.V., Molochkov A.V.Copyright ©; 2022, Карзанов О.В., Черняева Е.В., Куприянова А.Г., Молочкова Ю.В., Зенкевич Е.В., Молочков А.В.2022Karzanov O.V., Chernyaeva E.V., Kupriyanova A.G., Molochkova Y.V., Zenkevich E.V., Molochkov A.V.Карзанов О.В., Черняева Е.В., Куприянова А.Г., Молочкова Ю.В., Зенкевич Е.В., Молочков А.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1733

Pemphigus presents a group of chronic autoimmune bullous skin disorders with well-known clinical signs, which pathophysiology is mediated by antibodies to various epidermal self-antigens. For a long time, the only therapeutic option for this disease was the lifelong use of non-selective immunosuppressive agents limited by high rate of severe adverse reactions. The article presents two clinical cases of rituximab use (a targeted agent leading to B-cell depletion) in patients with pemphigus (vulgaris and foliaceous) who were previously resistant to high-dose steroid therapy. Treatment with rituximab lead to response and allowed to decrease the prednisone dose in both cases. These results confirm that rituximab can be successfully used in pemphigus as adjuvant therapy if conventional agents for this dermatosis are ineffective.

Пузырчатка представляет собой группу хронических аутоиммунных пузырных дерматозов, в основе которых лежит формирование антител к различным эпидермальным аутоантигенам. Длительное время единственной терапевтической опцией для этого заболевания было пожизненное использование неселективных иммуносупрессивных лекарственных средств, что редко сопровождалось наступлением полной ремиссии, но при этом ассоциировалось с развитием тяжелых побочных реакций. В настоящей статье представлено одно из первых в России описание применения ритуксимаба (таргетный препарат, приводящий к деплеции В-лимфоцитов) при двух вариантах истинной пузырчатки (вульгарной и листовидной), резистентных к стандартной терапии глюкокортикостероидами в сочетании с иммуносупрессивной терапией. Применение ритуксимаба в каждом случае привело к выраженному клиническому эффекту и позволило провести быстрое снижение доз системной кортикостероидной терапии до поддерживающих. Полученные результаты позволяют предположить возможность применения ритуксимаба при торпидном течении истинной пузырчатки, а также в качестве адъювантной терапии при недостаточной эффективности традиционных методов лечения этого дерматоза.

pemphigus vulgarispemphigus foliaceousrituximabвульгарная пузырчаткалистовидная пузырчаткаритуксимабKasperkiewicz M, Ellebrecht CT, Takahashi H, Yamagami J, Zillikens D, Payne AS, Amagai M. Pemphigus. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17026. doi: 10.1038/nrdp.2017.26.Pisanti S, Sharav Y, Kaufman E, Posner LN. Pemphigus vulgaris: incidence in Jews of different ethnic groups, according to age, sex, and initial lesion. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1974;38(3):382–387. doi: 10.1016/0030-4220(74)90365-x.Kridin K, Zelber-Sagi S, Bergman R. Pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: Differences in epidemiology and mortality. Acta Derm Venereol. 2017;97(9):1095–1099. doi: 10.2340/00015555-2706.Simon DG, Krutchkoff D, Kaslow RA, Zarbo R. Pemphigus in Hartford County, Connecticut, from 1972 to 1977. Arch Dermatol. 1980;116(9):1035–1037. doi: 10.1001/archderm.1980.01640330073017.Kridin K. Pemphigus group: overview, epidemiology, mortality, and comorbidities. Immunol Res. 2018;66(2):255–270. doi: 10.1007/s12026-018-8986-7.Sinha AA, Sajda T. The Evolving Story of Autoantibodies in Pemphigus Vulgaris: Development of the "Super Compensation Hypothesis". Front Med (Lausanne). 2018;5:218. doi: 10.3389/fmed.2018.00218.Vu TN, Lee TX, Ndoye A, Shultz LD, Pittelkow MR, Dahl MV, Lynch PJ, Grando SA. The pathophysiological significance of nondesmoglein targets of pemphigus autoimmunity. Development of antibodies against keratinocyte cholinergic receptors in patients with pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. Arch Dermatol. 1998;134(8):971–980. doi: 10.1001/archderm.134.8.971.Paolino G, Didona D, Magliulo G, Iannella G, Didona B, Mercuri SR, Moliterni E, Donati M, Ciofalo A, Granata G, Ranuzzi P, Falasca V, Calvieri S. Paraneoplastic Pemphigus: Insight into the Autoimmune Pathogenesis, Clinical Features and Therapy. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2532. doi: 10.3390/ijms18122532.Pollmann R, Schmidt T, Eming R, Hertl M. Pemphigus: a Comprehensive Review on Pathogenesis, Clinical Presentation and Novel Therapeutic Approaches. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54(1):1–25. doi: 10.1007/s12016-017-8662-z.Ludwig RJ, Vanhoorelbeke K, Leypoldt F, Kaya Z, Bieber K, McLachlan SM, Komorowski L, Luo J, Cabral-Marques O, Hammers CM, Lindstrom JM, Lamprecht P, Fischer A, Riemekasten G, Tersteeg C, Sondermann P, Rapoport B, Wandinger KP, Probst C, El Beidaq A, Schmidt E, Verkman A, Manz RA, Nimmerjahn F. Mechanisms of autoantibody-induced pathology. Front Immunol. 2017;8:603. doi: 10.3389/fimmu.2017.00603.Kubanova AA, Karamova AE, Kubanov AA. [Future therapeutic targets in management of autoimmune skin diseases]. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015;70(2):159–164. Russian. doi: 10.15690/vramn.v70i2.1308.Кубанова АА, Карамова АЭ, Кубанов АА. Поиск мишеней для таргетной терапии аутоиммунных заболеваний в дерматологии. Вестник РАМН. 2015;70(2):159–164. doi: 10.15690/vramn.v70i2.1308.Tavakolpour S. Anti-interleukin and associated receptors monoclonal antibodies therapy in autoimmune diseases. Receptors and Clinical Investigation. 2016;(3):e1173. doi: 10.14800/rci.1173.Grillo-López AJ, White CA, Varns C, Shen D, Wei A, McClure A, Dallaire BK. Overview of the clinical development of rituximab: first monoclonal antibody approved for the treatment of lymphoma. Semin Oncol. 1999;26(5 Suppl 14):66–73.Bergantini L, d'Alessandro M, Cameli P, Vietri L, Vagaggini C, Perrone A, Sestini P, Frediani B, Bargagli E. Effects of rituximab therapy on B cell differentiation and depletion. Clin Rheumatol. 2020;39(5):1415–1421. doi: 10.1007/s10067-020-04996-7.Salopek TG, Logsetty S, Tredget EE. Anti-CD20 chimeric monoclonal antibody (rituximab) for the treatment of recalcitrant, life-threatening pemphigus vulgaris with implications in the pathogenesis of the disorder. J Am Acad Dermatol. 2002;47(5):785–788. doi: 10.1067/mjd.2002.126273.Marzano AV, Fanoni D, Venegoni L, Berti E, Caputo R. Treatment of refractory pemphigus with the anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Dermatology. 2007;214(4):310–318. doi: 10.1159/000099591.Wenzel J, Bauer R, Bieber T, Tüting T. Successful rituximab treatment of severe pemphigus vulgaris resistant to multiple immunosuppressants. Acta Derm Venereol. 2005;85(2):185–186. doi: 10.1080/00015550410024111.Antonucci A, Negosanti M, Tabanelli M, Varotti C. Treatment of refractory pemphigus vulgaris with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab): five cases. J Dermatolog Treat. 2007;18(3):178–183. doi: 10.1080/09546630701286110.Leshem YA, Hodak E, David M, Anhalt GJ, Mimouni D. Successful treatment of pemphigus with biweekly 1-g infusions of rituximab: a retrospective study of 47 patients. J Am Acad Dermatol. 2013;68(3):404–411. doi: 10.1016/j.jaad.2012.08.010.Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, Hebert V, Houivet E, Calbo S, Caillot F, Golinski ML, Labeille B, Picard-Dahan C, Paul C, Richard MA, Bouaziz JD, Duvert-Lehembre S, Bernard P, Caux F, Alexandre M, Ingen-Housz-Oro S, Vabres P, Delaporte E, Quereux G, Dupuy A, Debarbieux S, Avenel-Audran M, D'Incan M, Bedane C, Bénéton N, Jullien D, Dupin N, Misery L, Machet L, Beylot-Barry M, Dereure O, Sassolas B, Vermeulin T, Benichou J, Musette P; French study group on autoimmune bullous skin diseases. First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet. 2017;389(10083):2031–2040. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30070-3.Murashkin NN, Opryatin LA, Vasilenko AA, Ambarchian ET, Epishev RV, Materikin AI, Ivanov RA. [Rituximab in the Management of a Child with Pemphigus Vulgaris: Case Study]. Current Pediatrics. 2022;21(5):407–413. Russian. doi: 10.15690/vsp.v21i5.2456.Мурашкин НН, Опрятин ЛА, Василенко АА, Амбарчян ЭТ, Епишев РВ, Материкин АИ, Иванов РА. Ритуксимаб в лечении ребенка с вульгарной пузырчаткой: клиническое наблюдение. Вопросы современной педиатрии. 2022;21(5):407–413. doi: 10.15690/vsp.v21i5.2456.Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med. 2000;6(4):443–446. doi: 10.1038/74704.Bruhns P, Iannascoli B, England P, Mancardi DA, Fernandez N, Jorieux S, Daëron M. Specificity and affinity of human Fcgamma receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses. Blood. 2009;113(16):3716–3725. doi: 10.1182/blood-2008-09-179754.Bruhns P. Properties of mouse and human IgG receptors and their contribution to disease models. Blood. 2012;119(24):5640–5649. doi: 10.1182/blood-2012-01-380121.Jefferis R, Lund J. Interaction sites on human IgG-Fc for FcgammaR: current models. Immunol Lett. 2002;82(1–2):57–65. doi: 10.1016/s0165-2478(02)00019-6.Taylor RP, Lindorfer MA. Immunotherapeutic mechanisms of anti-CD20 monoclonal antibodies. Curr Opin Immunol. 2008;20(4):444–449. doi: 10.1016/j.coi.2008.05.011.Sakai H, Tanaka Y, Tazawa H, Shimizu S, Verma S, Ohira M, Tahara H, Ide K, Ishiyama K, Kobayashi T, Onoe T, Ohdan H. Effect of Fc-γ receptor polymorphism on rituximab-mediated B cell depletion in ABO-incompatible adult living donor liver transplantation. Transplant Direct. 2017;3(6):e164. doi: 10.1097/TXD.0000000000000683.Lehmann B, Biburger M, Brückner C, Ipsen-Escobedo A, Gordan S, Lehmann C, Voehringer D, Winkler T, Schaft N, Dudziak D, Sirbu H, Weber GF, Nimmerjahn F. Tumor location determines tissue-specific recruitment of tumor-associated macrophages and antibody-dependent immunotherapy response. Sci Immunol. 2017;2(7):eaah6413. doi: 10.1126/sciimmunol.aah6413.Looney RJ. B cell-targeted therapies for systemic lupus erythematosus: an update on clinical trial data. Drugs. 2010;70(5):529–540. doi: 10.2165/11535420-000000000-00000.Costan VV, Popa C, Hâncu MF, Porumb-Andrese E, Toader MP. Comprehensive review on the pathophysiology, clinical variants and management of pemphigus (Review). Exp Ther Med. 2021;22(5):1335. doi: 10.3892/etm.2021.10770.Lim YL, Bohelay G, Hanakawa S, Musette P, Janela B. Autoimmune pemphigus: Latest advances and emerging therapies. Front Mol Biosci. 2022;8:808536. doi: 10.3389/fmolb.2021.808536.