Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)173210.18786/2072-0505-2022-50-036ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleThe level of microRNA expression in cardiac surgery patients depends on postoperative multiorgan failureУровень экспрессии микроРНК у кардиохирургических пациентов зависит от наличия полиорганной недостаточности в послеоперационном периодеhttps://orcid.org/0000-0001-8370-3083GrigoryevEvgeny V.ГригорьевЕвгений Валерьевич
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Leading Research Fellow, Laboratory of Anaesthesiology, Emergency and Pathophysiology of Critical Condition

д-р мед. наук, профессор, вед. науч. сотр. лаборатории анестезиологии, реаниматологии и патофизиологии критических состояний

grigev@kemcardio.ruPonasenkoAnastasia V.ПонасенкоАнастасия Валерьевна
Russian Federation

MD, PhD, Head of Laboratory of Genomic Medicine

канд. мед. наук, заведующая лабораторией геномной медицины

ponaav@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4467-8732TsepokinaAnna V.ЦепокинаАнна Викторовна
Russian Federation

PhD (in Biol.), Research Fellow, Laboratory of Genomic Medicine

канд. биол. наук, науч. сотр. лаборатории геномной медицины

tsepav@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3899-1642IvkinArtem A.ИвкинАртем Александрович
Russian Federation

MD, PhD, Junior Research Fellow, Laboratory of Anaesthesiology, Emergency and Pathophysiology of Critical Condition

канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаборатории анестезиологии, реаниматологии и патофизиологии критических состояний

ivkiaa@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2654-2727KornelyukRoman A.КорнелюкРоман Александрович
Russian Federation

MD, PhD, Research Fellow, Laboratory of Anaesthesiology, Emergency and Pathophysiology of Critical Condition

канд. мед. наук, науч. сотр. лаборатории анестезиологии, реаниматологии и патофизиологии критических состояний

kornra@kemcardio.ruResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»21102022291120225042172252309202209102022Copyright ©; 2022, Grigoryev E.V., Ponasenko A.V., Tsepokina A.V., Ivkin A.A., Kornelyuk R.A.Copyright ©; 2022, Григорьев Е.В., Понасенко А.В., Цепокина А.В., Ивкин А.А., Корнелюк Р.А.2022Grigoryev E.V., Ponasenko A.V., Tsepokina A.V., Ivkin A.A., Kornelyuk R.A.Григорьев Е.В., Понасенко А.В., Цепокина А.В., Ивкин А.А., Корнелюк Р.А.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1732

Aim: To assess the level of microRNA expression in the serum of patients who had undergone cardiac surgery depending on the postoperative complications (presence or absence of multiorgan failure, MOF).

Materials and methods: The study group included 87 patients who had undergone heart surgery with cardiopulmonary bypass. The patients without postoperative complications comprised group 1 (n = 51), whereas those with postoperative MOF were in group 2 (n = 36). In all patients, blood samples were collected at two time points: before surgery and at 36 to 48 hours after surgery. The following miRNAs were chosen for the study: hsa-miR-486-5p (478128_miR), hsa-miR-191-5p (477952_miR), hsa-miR-192-5p (478262_miR), hsa-miR-146a-5p (478399_miR), hsa-miR-26a-5p (477995_miR), hsa-miR-30d-5p (478606_miR), hsa-miR-23a-3p (478532_miR), and hsa-miR-320a-5p (481049_miR). Polymerase chain reaction results were normalized to hsa-miR-16-5p (4427975).

Results: Up-regulating miRNAs. Compared to baseline, there was a significant postoperative increase in miR-486-5p microRNA expression (group 1, 41.83 [19.86; 74.6] vs 940 [434.7; 1212.0]; group 2, 72.55 [21.37; 100.2] vs 492.4 [201.2; 998.0]; both p < 0.001). An increase in the of microRNA miR-192-5p expression in the postoperative period was found both in the no-MOF group (from 0.39 [0.16; 1.07] at baseline to 5.96 [3.74; 10.35] after surgery, p = 0.002), and in the MOF group (from 1.74 [0.45; 3.35] at baseline to 17.16 [4.70; 24.96] after surgery, p = 0.003), with a statistically higher level of expression in group 2 (p = 0.028). Similar changes over time were observed for miR-30d-5p expression: group 1, 1.61 [0.47; 4.36] at baseline vs 5.03 [2.93; 6.56] after surgery (p = 0.002), group 2, 0.89 [0.32; 4.27] at baseline and 6.63 [3.92; 12.82] after surgery, respectively (p = 0.0045).

Down-regulating miRNAs. The miR-191-5 and miR-146a-5p families demonstrated a significant increase in group 1 after surgery (3.85 [1.64; 5.6] vs 7.7 [5.48; 9.68], p = 0.021; and 18.1 [6.52; 19.9] vs 37.27 [29.13; 47.07], p = 0.016, respectively) and a significant postoperative decrease in group 2 (3.67 [2.60; 7.61] vs 1.66 [0.52; 2.36], p = 0.023; and 14.75 [12.79; 21.77] vs 5.96 [2.8; 8.2], p = 0.034, respectively), with between-group difference in the postoperative expression levels being also significant. As regards to miR-26a-5p и miR-23a-3p families, there was a similar trend: the group with uncomplicated postoperative course was had virtually no changes over time in their expression (the increase was non-significant), whereas the MOF group had lower postoperative values for this microRNA family. The between-group differences after surgery were significant for miR-26a-5p (group 1, 6.79 [3.38; 8.46], group 2, 0.26 [0.18; 1.9], p = 0.037) and for miR-23a-3p (14.14 [11.92; 26.63] and 2.0 [1.02; 4.18], respectively, p < 0.001).

Conclusion: When comparing microRNA expression before surgery, we did not find any significant differences between the patients groups without and with MOF. Assessment of microRNA expression in the no-MOF group after surgery showed an increase in the expression of microRNAs responsible both for up regulation (miR-486-5p, miR-192-5p, miR-30d-5p) and for down regulation (miR-191-5p, miR-146a-5p). In the group with a complicated postoperative course and with MOF, changes over time in the up-regulating microRNAs were characterized by increased expression (miR-486-5p, miR-192-5p, miR-30d-5p), whereas the down-regulating microRNAs (miR-191-5p, miR-146a-5p) demonstrated significantly decreased expression, which was different both that in the no-MOF group and from the baseline values.

Цель – оценить уровень экспрессии микроРНК в сыворотке пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство, в зависимости от осложнений послеоперационного периода (наличия или отсутствия полиорганной недостаточности – ПОН).

Материал и методы. В группу исследования вошли 87 пациентов, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения. Первую группу составили пациенты, не имевшие осложнений (n = 51), 2-ю – пациенты с развитием ПОН (n = 36). У всех пациентов проводился сбор крови в двух временных точках: до операции и спустя 36–48 часов после операции. Для исследования отобраны следующие микроРНК: hsa-miR-486-5p (478128_miR), hsa-miR-191-5p (477952_miR), hsa-miR-192-5p (478262_miR), hsa-miR-146a-5p (478399_miR), hsa-miR-26a-5p (477995_miR), hsa-miR-30d-5p (478606_miR), hsa-miR-23a-3p (478532_miR), hsa-miR-320a-5p (481049_miR). Нормализацию результатов полимеразной цепной реакции выполняли при помощи hsa-miR-16-5p (4427975).

Результаты. Up-регулирующие микроРНК. В обеих группах отмечено статистически значимое увеличение экспрессии микроРНК miR-486-5p в послеоперационном периоде по сравнению с исходными показателями: медиана [верхний; нижний квартили] для 1-й группы была до операции 41,83 [19,86; 74,6] и после операции 940 [434,7; 1212,0]; для 2-й группы – 72,55 [21,37; 100,2] и 492,4 [201,2; 998,0] соответственно; p < 0,001 для обоих сравнений. Повышение экспрессии miR-192-5p в послеоперационном периоде наблюдали как в группе без ПОН (0,39 [0,16; 1,07] до операции против 5,96 [3,74; 10,35] после операции, p = 0,002), так и в группе с ПОН (1,74 [0,45; 3,35] против 17,16 [4,70; 24,96], p = 0,003) со статистически значимым более высоким уровнем экспрессии в послеоперационном периоде у пациентов 2-й группы (p = 0,028). Аналогичную динамику показали уровни экспрессии miR-30d-5p: в 1-й группе – 1,61 [0,47; 4,36] до операции против 5,03 [2,93; 6,56] после операции, p = 0,002; во 2-й группе – 0,89 [0,32; 4,27] и 6,63 [3,92; 12,82] соответственно, p = 0,0045.

Down-регулирующие микроРНК. Для семейств miR-191-5p и miR-146a-5p наблюдали статистически значимое увеличение экспрессии после операции в 1-й группе (3,85 [1,64; 5,6] против 7,7 [5,48; 9,68], p = 0,021, и 18,1 [6,52; 19,9] против 37,27 [29,13; 47,07], p = 0,016 соответственно) и статистически значимое снижение уровня экспрессии после операции во 2-й группе (3,67 [2,60; 7,61] против 1,66 [0,52; 2,36], p = 0,023, и 14,75 [12,79; 21,77] против 5,96 [2,8; 8,2], p = 0,034 соответственно), показатель послеоперационной экспрессии между группами также статистически значимо различался. В отношении семейств miR-26a-5p и miR-23a-3p отмечена схожая тенденция: группа с неосложненным течением послеоперационного периода характеризовалась практически полным отсутствием какой-либо динамики уровня экспрессии (незначительное повышение показателя), тогда как для группы с наличием ПОН послеоперационный показатель семейства микроРНК был ниже в точке после операции. При этом межгрупповые различия в точке «после операции» были статистически значимыми: для miR-26a-5p показатель в 1-й группе составил 6,79 [3,38; 8,46], во 2-й – 0,26 [0,18; 1,9], p = 0,037; для miR-23a-3p – 14,14 [11,92; 26,63] и 2,0 [1,02; 4,18], p < 0,001.

Заключение. В ходе сопоставления экспрессии микроРНК до оперативного вмешательства мы не нашли статистически значимых различий между группами пациентов без ПОН и с наличием ПОН. При исследовании экспрессии микроРНК в группе без признаков ПОН после операции наблюдали увеличение экспрессии микроРНК, отвечающих как за up-регуляцию (miR-486-5p, miR-192-5p, miR-30d-5p), так и за down-регуляцию (miR-191-5p, miR-146a-5p). Для группы с осложненным течением послеоперационного периода при наличии ПОН динамика up-регулирующих микроРНК характеризовалась увеличением экспрессии (miR-486-5p, miR-192-5p, miR-30d-5p), тогда как для down-регулирующих микроРНК (miR-191-5p, miR-146a-5p) экспрессия статистически значимо снижалась, отличаясь и от группы без ПОН, и от показателей до операции.

cardiac surgerysystemic inflammatory responsemicroRNAmultiple organ failureкардиохирургиясистемная воспалительная реакциямикроРНКполиорганная недостаточностьФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesKrichevsky LA, Rybakov VYu, Dvoryadkin AA, Protsenko DN. [Systemic inflammatory response in cardiac surgery]. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2021;(3):94–102. Russian. doi: 10.17116/anaesthesiology202103194.Кричевский ЛА, Рыбаков ВЮ, Дворядкин АА, Проценко ДН. Системный воспалительный ответ в кардиохирургии. Анестезиология и реаниматология. 2021;(3):94–102. doi: 10.17116/anaesthesiology202103194.Bowdish ME, D'Agostino RS, Thourani VH, Schwann TA, Krohn C, Desai N, Shahian DM, Fernandez FG, Badhwar V. STS Adult Cardiac Surgery Database: 2021 Update on Outcomes, Quality, and Research. Ann Thorac Surg. 2021;111(6):1770–1780. doi: 10.1016/j.athoracsur.2021.03.043.Ivanova LN, Boltenkova VI, Ivanova EV, Evseev EP. [Risk factors of postpericardiotomy syndrome after heart valve surgery]. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya [Cardiology and Cardiovascular Surgery]. 2021;14(4):308–313. Russian. doi: 10.17116/kardio202114041308.Иванова ЛН, Болтенкова ВИ, Иванова ЕВ, Евсеев ЕП. Факторы риска посткардиотомного синдрома после коррекции пороков сердца. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2021;14(4):308–313. doi: 10.17116/kardio202114041308.Del Rio JM, Jake Abernathy J 3rd, Taylor MA, Habib RH, Fernandez FG, Bollen BA, Lauer RE, Nussmeier NA, Glance LG, Petty JV 3rd, Mackensen GB, Vener DF, Kertai MD. The Adult Cardiac Anesthesiology Section of STS Adult Cardiac Surgery Database: 2020 Update on Quality and Outcomes. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2021;35(1):22–34. doi: 10.1053/j.jvca.2020.08.005.Jawitz OK, Gulack BC, Brennan JM, Thibault DP, Wang A, O'Brien SM, Schroder JN, Gaca JG, Smith PK. Association of postoperative complications and outcomes following coronary artery bypass grafting. Am Heart J. 2020;222:220–228. doi: 10.1016/j.ahj.2020.02.002.Holm M, Biancari F, Khodabandeh S, Gherli R, Airaksinen J, Mariscalco G, Gatti G, Reichart D, Onorati F, De Feo M, Santarpino G, Rubino AS, Maselli D, Santini F, Nicolini F, Zanobini M, Kinnunen EM, Ruggieri VG, Perrotti A, Rosato S, Dalén M. Bleeding in Patients Treated With Ticagrelor or Clopidogrel Before Coronary Artery Bypass Grafting. Ann Thorac Surg. 2019;107(6):1690–1698. doi: 10.1016/j.athoracsur.2019.01.086.Lomivorotov VV, Efremov SM, Kirov MY, Fominskiy EV, Karaskov AM. Low-Cardiac-Output Syndrome After Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017;31(1):291–308. doi: 10.1053/j.jvca.2016.05.029.Matveeva VG, Khanova MYu, Ivkin AA, Grigoryev EV. [Immunosuppressive profile of patients operated for acquired heart diseases under artificial circulation. A prospective study]. Annals of Critical Care. 2020;3:74–87. doi: 10.21320/1818-474X-2020-3-74-87.Матвеева ВГ, Ханова МЮ, Ивкин АА, Корнелюк РА, Григорьев ЕВ. Иммуносупрессорный профиль пациентов, оперированных по поводу приобретенных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;3:74–87. doi: 10.21320/1818-474X-2020-3-74-87.Perron MP, Boissonneault V, Gobeil LA, Ouellet DL, Provost P. Regulatory RNAs: future perspectives in diagnosis, prognosis, and individualized therapy. Methods Mol Biol. 2007;361:311–326. doi: 10.1385/1-59745-208-4:311.Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010;140(6):805–820. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022.Zhou J, Chaudhry H, Zhong Y, Ali MM, Perkins LA, Owens WB, Morales JE, McGuire FR, Zumbrun EE, Zhang J, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Dysregulation in microRNA expression in peripheral blood mononuclear cells of sepsis patients is associated with immunopathology. Cytokine. 2015;71(1):89–100. doi: 10.1016/j.cyto.2014.09.003.Han Y, Dai QC, Shen HL, Zhang XW. Diagnostic value of elevated serum miRNA-143 levels in sepsis. J Int Med Res. 2016;44(4):875–881. doi: 10.1177/0300060516645003.Tschoeke SK, Oberholzer A, Moldawer LL. Interleukin-18: a novel prognostic cytokine in bacteria-induced sepsis. Crit Care Med. 2006;34(4):1225–1233. doi: 10.1097/01.CCM.0000208356.05575.16.Song X, Wang CT, Geng XH. MicroRNA-29a promotes apoptosis of monocytes by targeting STAT3 during sepsis. Genet Mol Res. 2015;14(4):13746–13753. doi: 10.4238/2015.October.28.37.Gaede L, Liebetrau C, Blumenstein J, Troidl C, Dörr O, Kim WK, Gottfried K, Voss S, Berkowitsch A, Walther T, Nef H, Hamm CW, Möllmann H. Plasma microRNA-21 for the early prediction of acute kidney injury in patients undergoing major cardiac surgery. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(5):760–766. doi: 10.1093/ndt/gfw007.Błażejowska E, Urbanowicz T, Gąsecka A, Olasińska-Wiśniewska A, Jaguszewski MJ, Targoński R, Szarpak Ł, Filipiak KJ, Perek B, Jemielity M. Diagnostic and Prognostic Value of miRNAs after Coronary Artery Bypass Grafting: A Review. Biology (Basel). 2021;10(12):1350. doi: 10.3390/biology10121350.Sun B, Guo S. miR-486-5p Serves as a Diagnostic Biomarker for Sepsis and Its Predictive Value for Clinical Outcomes. J Inflamm Res. 2021;14:3687–3695. doi: 10.2147/JIR.S323433.Qin Y, Wang G, Peng Z. MicroRNA-191-5p diminished sepsis-induced acute kidney injury through targeting oxidative stress responsive 1 in rat models. Biosci Rep. 2019;39(8):BSR20190548. doi: 10.1042/BSR20190548.Ren FJ, Yao Y, Cai XY, Fang GY. Emerging Role of MiR-192-5p in Human Diseases. Front Pharmacol. 2021;12:614068. doi: 10.3389/fphar.2021.614068.Sun Z, Zhang Q, Cui X, Yang J, Zhang B, Song G. Differential expression of miRNA and its role in sepsis. Pediatrics. 2018;142. doi: 10.1542/peds.142.1_MeetingAbstract.563.Li H, Yang T, Fei Z. miR-26a-5p alleviates lipopolysaccharide-induced acute lung injury by targeting the connective tissue growth factor. Mol Med Rep. 2021;23(1):5. doi: 10.3892/mmr.2020.11643.Caserta S, Kern F, Cohen J, Drage S, Newbury SF, Llewelyn MJ. Circulating Plasma microRNAs can differentiate Human Sepsis and Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). Sci Rep. 2016;6:28006. doi: 10.1038/srep28006.Ge QM, Huang CM, Zhu XY, Bian F, Pan SM. Differentially expressed miRNAs in sepsis-induced acute kidney injury target oxidative stress and mitochondrial dysfunction pathways. PLoS One. 2017;12(3):e0173292. doi: 10.1371/journal.pone.0173292.Ponasenko AV, Khutornaya MV, Golovkin AS, Savostyanova YuYu, Grigorev EV. [Potential role as a proinflammatory cytokines in postoperative severe systemic inflammatory response syndrome undergoing heart valve replacement surgery]. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2013;(4):71–76. Russian. doi: 10.17802/2306-1278-2013-4-71-76.Понасенко АВ, Хуторная МВ, Головкин АС, Савостьянова ЮЮ, Григорьев ЕВ. Вклад провоспалительных цитокинов в формирование системного воспалительного ответа после операций протезирования клапанов сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2013;(4):71–76. doi: 10.17802/2306-1278-2013-4-71-76.Vasilescu C, Rossi S, Shimizu M, Tudor S, Veronese A, Ferracin M, Nicoloso MS, Barbarotto E, Popa M, Stanciulea O, Fernandez MH, Tulbure D, Bueso-Ramos CE, Negrini M, Calin GA. MicroRNA fingerprints identify miR-150 as a plasma prognostic marker in patients with sepsis. PLoS One. 2009;4(10):e7405. doi: 10.1371/journal.pone.0007405.Lu YC, Yeh WC, Ohashi PS. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008;42(2):145–151. doi: 10.1016/j.cyto.2008.01.006.Kawagoe T, Sato S, Matsushita K, Kato H, Matsui K, Kumagai Y, Saitoh T, Kawai T, Takeuchi O, Akira S. Sequential control of Toll-like receptor-dependent responses by IRAK1 and IRAK2. Nat Immunol. 2008;9(6):684–691. doi: 10.1038/ni.1606.Gao M, Wang X, Zhang X, Ha T, Ma H, Liu L, Kalbfleisch JH, Gao X, Kao RL, Williams DL, Li C. Attenuation of Cardiac Dysfunction in Polymicrobial Sepsis by MicroRNA-146a Is Mediated via Targeting of IRAK1 and TRAF6 Expression. J Immunol. 2015;195(2):672–682. doi: 10.4049/jimmunol.1403155.Radivilko AS, Grigor'ev EV, Shukevich DL, Plotnikov GP. [Multiple organ failure: early diagnosis and prognosis]. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;(6):15–21. Russian. doi: 10.17116/anaesthesiology201806115.Радивилко АС, Григорьев ЕВ, Шукевич ДЛ, Плотников ГП. Прогнозирование и ранняя диагностика полиорганной недостаточности. Анестезиология и реаниматология. 2018;(6):15–21. doi: 10.17116/anaesthesiology201806115.