Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)173010.18786/2072-0505-2022-50-038ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleRegulators of angiogenesis in chemotherapy-induced peripheral neuropathyРегуляторы ангиогенеза при химиоиндуцированной периферической полинейропатииhttps://orcid.org/0000-0003-0966-9571BazarnyiVladimir V.БазарныйВладимир Викторович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Chief Research Fellow, Central Research Laboratory

д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотр. центральной научно-исследовательской лаборатории

vlad-bazarny@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5250-7351KovtunOlga P.КовтунОльга Петровна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Member of Russ. Acad. Sci., rector

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, ректор

usma@usma.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4595-1024KoryakinaOksana V.КорякинаОксана Валерьевна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Nervous Diseases, Neurosurgery and Medical Genetics; Neurologist, Department of Neurology

канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики; врач-невролог неврологического отделения

koryakina09@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6092-3734KopenkinMaksim A.КопенкинМаксим Александрович
Russian Federation

Junior Research Fellow, Central Research Laboratory

мл. науч. сотр. центральной научно-исследовательской лаборатории

maximkopenkin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1885-3912FechinaLarisa G.ФечинаЛариса Геннадьевна
Russian Federation

MD, PhD, Deputy Chief Physician on Oncology and Hematology

канд. мед. наук, заместитель главного врача по онкологии и гематологии

fechinalg@mis66.ruUral State Medical UniversityФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииRegional Children Clinical HospitalГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»27102022081220225052953031809202219102022Copyright ©; 2022, Bazarnyi V.V., Kovtun O.P., Koryakina O.V., Kopenkin M.A., Fechina L.G.Copyright ©; 2022, Базарный В.В., Ковтун О.П., Корякина О.В., Копенкин М.А., Фечина Л.Г.2022Bazarnyi V.V., Kovtun O.P., Koryakina O.V., Kopenkin M.A., Fechina L.G.Базарный В.В., Ковтун О.П., Корякина О.В., Копенкин М.А., Фечина Л.Г.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1730

Background: Chemotherapy-induced peripheral polyneuropathy is a major neurotoxicity of treatment for acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children. Pathophysiological mechanisms of the injury of peripheral neural system are not fully investigated; however, some studies have shown the involvement of vascular endothelial growth factors.

Aim: To evaluate plasma levels of angiogenic growth factors in children with ALL and to identify their association with the development of vincristine-induced peripheral polyneuropathy.

Materials and methods: This single center prospective study included 41 patients with ALL aged 3 to 17 years. All patients were given the ALL-MB 2015 chemotherapy regimen. Depending on the vincristine-induced peripheral polyneuropathy, the patients were divided into two groups: the main group (n = 22) comprised of the patients with neurological signs and symptoms of peripheral neuropathy and the control group (n = 19), those without clinical signs of the peripheral nervous system involvement. The levels of angiogenic growth factors (VEGF-A, VEGF-D, PlGF-1, and PDGF-BB) were measured in plasma by multiparameter immunofluorescent analysis.

Results: During 3 months of the follow up the chemotherapy-induced signs of peripheral polyneuropathy developed in 53.6% (n = 22) of the children. In 72.7% (n = 16) of the patients the chemotherapy-induced peripheral polyneuropathy was characterized by a combination of neurologic abnormalities with prevailing motor symptoms. The comparative analysis of plasma angiogenic growth factors in children with ALL depending on the presence or absence of the vincristine-induced peripheral polyneuropathy showed that there was a significant decrease of the VEGF-A in those with chemotherapy-induced peripheral polyneuropathy, compared to those without (Me [Q1; Q3]: 178.20 [138.40; 228.45] and 558.50 [160.10; 650.0], respectively, p < 0.017). This parameter had diagnostic sensitivity of 77.7% and specificity of 76.9%.

Conclusion: We have shown a high clinical value of plasma vascular endothelial growth factor (VEGF-A) level, which makes it possible to consider it as a significant biological marker of neurotoxicity in vincristine-induced peripheral polyneuropathy.

Обоснование. Химиоиндуцированная периферическая полинейропатия относится к основным нейротоксическим осложнениям при лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Патогенетические механизмы повреждения периферической нервной системы до конца не изучены, однако исследования показали участие факторов роста эндотелия сосудов.

Цель – оценить содержание уровня ангиогенных факторов роста в плазме крови у детей при ОЛЛ и определить их связь с формированием периферической полинейропатии, индуцированной винкристином.

Материал и методы. В одноцентровом проспективном исследовании участвовал 41 пациент в возрасте от 3 до 17 лет с ОЛЛ. Все пациенты получали химиотерапию по протоколу ALL-MB 2015. В зависимости от развития периферической полинейропатии, индуцированной винкристином, пациенты были разделены на две группы: в основную (n = 22) вошли больные, имеющие неврологические признаки периферической полинейропатии, в группу сравнения (n = 19) – дети без клинических симптомов поражения периферической нервной системы. Методом мультипараметрического иммунофлуоресцентного анализа в плазме крови определяли уровень ангиогенных факторов роста (VEGF-A, VEGF-D, PlGF-1, PDGF-BB).

Результаты. В течение 3-месячного периода наблюдения признаки периферической полинейропатии на фоне химиотерапии появились у 53,6% (n = 22) детей. При этом у 72,7% (n = 16) больных химиоиндуцированная периферическая полинейропатия характеризовалась сочетанием неврологических нарушений с преобладанием моторных симптомов. Сравнительный анализ плазменных ангиогенных факторов роста в группах детей с ОЛЛ в зависимости от формирования периферической полинейропатии, индуцированной винкристином, показал, что у больных с химиоиндуцированной периферической полинейропатией в отличие от пациентов, не имеющих данных за поражение периферической нервной системы, установлено статистически значимое снижение фактора роста эндотелия сосудов А (Me [Q1; Q3]: 178,20 [138,40; 228,45] и 558,50 [160,10; 650,0] соответственно, p < 0,017). При оценке клинической ценности данного параметра диагностическая чувствительность составила 77,7%, а специфичность – 76,9%.

Заключение. Нами показана высокая клиническая ценность плазменного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), что позволяет рассматривать его как значимый биологический маркер нейротоксичности при периферической полинейропатии, вызванной винкристином.

acute leukemiachildrenchemotherapyneurotoxicityangiogenic growth factorspolyneuropathyострый лейкоздетихимиотерапиянейротоксичностьангиогенные факторы ростаполинейропатияУральский государственный медицинский университетUral State Medical UniversityRumyantsev AG. [Evolution of acute lymphoblastic leukemia treatment in children]. Pediatria n.a. G.N. Speransky. 2016;95(4):11–22. Russian.Румянцев АГ. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2016;95(4):11–22.Inaba H, Mullighan CG. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2020;105(11):2524–2539. doi: 10.3324/haematol.2020.247031.Molassiotis A, Cheng HL, Lopez V, Au JSK, Chan A, Bandla A, Leung KT, Li YC, Wong KH, Suen LKP, Chan CW, Yorke J, Farrell C, Sundar R. Are we mis-estimating chemotherapy-induced peripheral neuropathy? Analysis of assessment methodologies from a prospective, multinational, longitudinal cohort study of patients receiving neurotoxic chemotherapy. BMC Cancer. 2019;19(1):132. doi: 10.1186/s12885-019-5302-4.Nama N, Barker MK, Kwan C, Sabarre C, Solimano V, Rankin A, Raabe J, Ross CJ, Carleton B, Zwicker JG, Rassekh SR. Vincristine-induced peripheral neurotoxicity: A prospective cohort. Pediatr Hematol Oncol. 2020;37(1):15–28. doi: 10.1080/08880018.2019.1677832.Zajączkowska R, Kocot-Kępska M, Leppert W, Wrzosek A, Mika J, Wordliczek J. Mechanisms of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1451. doi: 10.3390/ijms20061451.Tunjungsari DA, Gunawan PI, Ugrasena IDG. Risk factors of vincristine-induced peripheral neuropathy in acute lymphoblastic leukaemia children. J Med Invest. 2021;68(3.4):232–237. doi: 10.2152/jmi.68.232.National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) [Internet]. Updated 2021 Apr 19. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.Shchugareva LM, Iova AS, Ivanova OV, Boychenko EG, Garbuzova IA, Stancheva NV, Bondarenko SN, Khutornaya TA, Zubarovskaya LS. [Neurological complications in acute leukemia in children]. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014;8(4):60–68. Russian.Щугарева ЛМ, Иова АС, Иванова ОВ, Бойченко ЭГ, Гарбузова ИА, Станчева НВ, Бондаренко СН, Хуторная ТА, Зубаровская ЛС. Неврологические осложнения при острой лейкемии у детей. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014;8(4):60–68.Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2004;4(4):253–265. doi: 10.1038/nrc1317.Chan SY, Worth R, Ochs S. Block of axoplasmic transport in vitro by vinca alkaloids. J Neurobiol. 1980;11(3):251–264. doi: 10.1002/neu.480110304.Lavoie Smith EM, Li L, Chiang C, Thomas K, Hutchinson RJ, Wells EM, Ho RH, Skiles J, Chakraborty A, Bridges CM, Renbarger J. Patterns and severity of vincristine-induced peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. J Peripher Nerv Syst. 2015;20(1):37–46. doi: 10.1111/jns.12114.McCrary JM, Goldstein D, Boyle F, Cox K, Grimison P, Kiernan MC, Krishnan AV, Lewis CR, Webber K, Baron-Hay S, Horvath L, Park SB; IN FOCUS Delphi working party. Optimal clinical assessment strategies for chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN): a systematic review and Delphi survey. Support Care Cancer. 2017;25(11):3485–3493. doi: 10.1007/s00520-017-3772-y.Yildiz FG, Temucin ÇM. Vincristine-induced neurotoxicity: electrophysiological features in children. Neurol Res. 2016;38(2):124–129. doi: 10.1080/01616412.2016.1139321.van de Velde ME, Kaspers GJL, Abbink FCH, Twisk JWR, van der Sluis IM, van den Bos C, van den Heuvel-Eibrink MM, Segers H, Chantrain C, van der Werff Ten Bosch J, Willems L, van den Berg MH. Vincristine-Induced Peripheral Neuropathy in Pediatric Oncology: A Randomized Controlled Trial Comparing Push Injections with One-Hour Infusions (The VINCA Trial). Cancers (Basel). 2020;12(12):3745. doi: 10.3390/cancers12123745.Gilchrist L. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in pediatric cancer patients. Semin Pediatr Neurol. 2012;19(1):9–17. doi: 10.1016/j.spen.2012.02.011.Bakogeorgos M, Georgoulias V. Risk-reduction and treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17(11):1045–1060. doi: 10.1080/14737140.2017.1374856.Madsen ML, Due H, Ejskjær N, Jensen P, Madsen J, Dybkær K. Aspects of vincristine-induced neuropathy in hematologic malignancies: a systematic review. Cancer Chemother Pharmacol. 2019;84(3):471–485. doi: 10.1007/s00280-019-03884-5.Kavcic M, Koritnik B, Krzan M, Velikonja O, Prelog T, Stefanovic M, Debeljak M, Jazbec J. Electrophysiological Studies to Detect Peripheral Neuropathy in Children Treated With Vincristine. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39(4):266–271. doi: 10.1097/MPH.0000000000000825.Courtemanche H, Magot A, Ollivier Y, Rialland F, Leclair-Visonneau L, Fayet G, Camdessanché JP, Péréon Y. Vincristine-induced neuropathy: Atypical electrophysiological patterns in children. Muscle Nerve. 2015;52(6):981–985. doi: 10.1002/mus.24647.Starobova H, Monteleone M, Adolphe C, Batoon L, Sandrock CJ, Tay B, Deuis JR, Smith AV, Mueller A, Nadar EI, Lawrence GP, Mayor A, Tolson E, Levesque JP, Pettit AR, Wainwright BJ, Schroder K, Vetter I. Vincristine-induced peripheral neuropathy is driven by canonical NLRP3 activation and IL-1β release. J Exp Med. 2021;218(5):e20201452. doi: 10.1084/jem.20201452.Fumagalli G, Monza L, Cavaletti G, Rigolio R, Meregalli C. Neuroinflammatory Process Involved in Different Preclinical Models of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Front Immunol. 2021;11:626687. doi: 10.3389/fimmu.2020.626687.Triarico S, Romano A, Attinà G, Capozza MA, Maurizi P, Mastrangelo S, Ruggiero A. Vincristine-Induced Peripheral Neuropathy (VIPN) in Pediatric Tumors: Mechanisms, Risk Factors, Strategies of Prevention and Treatment. Int J Mol Sci. 2021;22(8):4112. doi: 10.3390/ijms22084112.Bazarnyi VV, Kovtun OP, Koryakina OV, Polushina LG, Maksimova AYu. A pilot study of cytokine profile in cerebrospinal fluid of children with acute lymphocytic leukemia and neurotoxic side effects of chemotherapy. Biomeditsinskaya Khimiya [Biomedical Chemistry]. 2021;67(4):374–377. Russian. doi: 10.18097/PBMC20216704374.Базарный ВВ, Ковтун ОП, Корякина ОВ, Полушина ЛГ, Максимова АЮ. Исследование цитокинового профиля ликвора при нейротоксических осложнениях химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Биомедицинская химия. 2021;67(4):374–377. doi: 10.18097/PBMC20216704374.Kovtun OP, Koryakina OV, Bazarnyi VV, Fechina LG. [The clinical and diagnostic value of the cytokine profile in blood plasma and cerebrospinal fluid in children with vincristin-induced peripheral neuropathy in acute lymphoblastic leukemia]. Pediatria n.a. G.N. Speransky. 2022;101(3):134–142. Russian. doi: 10.24110/0031-403X-2022-101-3-134-142.Ковтун ОП, Корякина ОВ, Базарный ВВ, Фечина ЛГ. Клинико-диагностическое значение цитокинового профиля в плазме крови и ликворе у детей с острым лимфобластным лейкозом при формировании винкристин-индуцированной периферической полиневропатии. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2022;101(3):134–142. doi: 10.24110/0031-403X-2022-101-3-134-142.Melincovici CS, Boşca AB, Şuşman S, Mărginean M, Mihu C, Istrate M, Moldovan IM, Roman AL, Mihu CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) – key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol. 2018;59(2):455–467.Lacal PM, Graziani G. Therapeutic implication of vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) targeting in cancer cells and tumor microenvironment by competitive and non-competitive inhibitors. Pharmacol Res. 2018;136:97–107. doi: 10.1016/j.phrs.2018.08.023.Ponnambalam S, Alberghina M. Evolution of the VEGF-regulated vascular network from a neural guidance system. Mol Neurobiol. 2011;43(3):192–206. doi: 10.1007/s12035-011-8167-3.Gupta R, Ambasta RK, Kumar P. Autophagy and apoptosis cascade: which is more prominent in neuronal death? Cell Mol Life Sci. 2021;78(24):8001–8047. doi: 10.1007/s00018-021-04004-4.Lange C, Storkebaum E, de Almodóvar CR, Dewerchin M, Carmeliet P. Vascular endothelial growth factor: a neurovascular target in neurological diseases. Nat Rev Neurol. 2016;12(8):439–454. doi: 10.1038/nrneurol.2016.88.Micheli L, Parisio C, Lucarini E, Vona A, Toti A, Pacini A, Mello T, Boccella S, Ricciardi F, Maione S, Graziani G, Lacal PM, Failli P, Ghelardini C, Di Cesare Mannelli L. VEGF-A/VEGFR-1 signalling and chemotherapy-induced neuropathic pain: therapeutic potential of a novel anti-VEGFR-1 monoclonal antibody. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):320. doi: 10.1186/s13046-021-02127-x.Okamoto S, Miyano K, Kitakaze K, Kato H, Yamauchi A, Kajikawa M, Itsumi M, Kawai C, Kuribayashi F. Coculture in vitro with endothelial cells induces cytarabine resistance of acute myeloid leukemia cells in a VEGF-A/VEGFR-2 signaling-independent manner. Biochem Biophys Res Commun. 2022;587:78–84. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.11.090.