Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1725410.18786/2072-0505-2024-52-019ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleSerum concentrations of chromogranin A, serotonin and natriuretic peptide are decreased in patients with neuroendocrine tumors with overweight and obesity compared to healthy donorsСывороточные концентрации хромогранина А, серотонина и натрийуретического пептида снижены у больных нейроэндокринными опухолями с избыточной массой тела и ожирением в сравнении со здоровыми донорамиhttps://orcid.org/0000-0001-9305-6713561126590001354-6690TimofeevYuriy S.ТимофеевЮрий Сергеевич
Russian Federation

PhD, Senior Research Fellow, Head of the N.V. Perova Laboratory of Biochemical Markers of Chronical Noninfection Diseases Research

канд. мед. наук, ст. науч. сотр., руководитель лаборатории изучения биохимических маркеров риска хронических неинфекционных заболеваний имени Н.В. Перовой

Timofeev_lab@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0430-2754LyubimovaNina V.ЛюбимоваНина Васильевна
Russian Federation

Doctor of Biol. Sci., Professor, Principal Research and Development Advisor, Clinical Diagnostic Laboratory of the Consultative and Diagnostic Center

д-р биол. наук, профессор, главный научный консультант, лаборатория клинико-диагностическая консультативно-диагностического центра

biochimia@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4453-8430DrapkinaOksana M.ДрапкинаОксана Михайловна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Director

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, директор

omdrapkina@gnicpm.ruNational Medical Research Centre of Therapy and Preventive MedicineФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава РоссииN.N. Blokhin National Medical Research Centre of OncologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России16082024100920245231621691604202401082024Copyright ©; 2024, Timofeev Y.S., Lyubimova N.V., Drapkina O.M.Copyright ©; 2024, Тимофеев Ю.С., Любимова Н.В., Драпкина О.М.2024Timofeev Y.S., Lyubimova N.V., Drapkina O.M.Тимофеев Ю.С., Любимова Н.В., Драпкина О.М.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/17254

Background: Neuroendocrine tumors (NETs) are a group of neoplasms, in which circulating biomarkers chromogranin A (CgA), serotonin, and N-terminal brain natriuretic pro-peptide (NT-proBNP), used as a marker of carcinoid heart disease, are especially important in the diagnosis and monitoring. A number of pre-analytical factors, including patients' body mass index (BMI), have an impact on NETs biomarker concentrations.

Aim: To perform a comparative analysis of serum concentrations of CgA, serotonin and NT-proBNP in patients with NETs of various locations with normal body weight and with overweight or obesity.

Methods: This cross-sectional study included 94 patients with NETs of various locations and 78 provisionally healthy individuals without cancer and cardiovascular disorders, matched by gender and age to the patients. Serum biochemical markers were measured before a course of chemotherapy/biotherapy or surgery with the use of standardized enzyme-linked immunosorbent assays Chromogranin A NEOELISA (Eurodiagnostica), Serotonin ELISA (IBL), and the electrochemiluminescent assay (Cobas e601 analyzer, Roche). All NETs patients were divided into 2 subgroups: 46 patients with normal bodyweight (BMI 18 to 24.9) and 48 patients with overweight/obesity (BMI ≥ 25).

Results: The median BMI in the NET patients did not vary depending on their tumor extension, functional activity and malignancy grade. The median concentrations of CgA (150 ng/ml), serotonin (188 ng/ml) and NT-proBNP (117 pg/ml) in the NET patients with obesity and overweight were significantly lower (p = 0.008, p = 0.005 and p = 0.012, respectively) than in the NET patients with normal body weight (769 ng/ml, 704 ng/ml and 197 pg/ml, respectively). In the control group, significantly (p = 0.0001) lower levels in the subgroup with BMI ≥ 25 were obtained only for serotonin. The ROC analysis showed a decrease of the diagnostic efficiency of NET biomarkers in obesity: in the normal BMI group AUC (CgA) was 0.87 and AUC (serotonin) 0.78, whereas in those with BMI ≥ 25, the AUC (CgA) and AUC (serotonin) were 0.81 and 0.62, respectively.

Conclusion: Obesity may make it difficult to identify biochemical markers of NETs – CgA, serotonin and NT-proBNP.

Обоснование. Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой группу новообразований, для диагностики и мониторинга которых особое значение имеют циркулирующие биомаркеры – хромогранин А (ХгА), серотонин и применяемый как маркер карциноидной болезни сердца N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (англ. N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP). На концентрацию биомаркеров НЭО влияет ряд преаналитических факторов, включая индекс массы тела (ИМТ) пациентов.

Цель – провести сравнительный анализ сывороточных концентраций ХгА, серотонина и NT-proBNP у больных НЭО различных локализаций с нормальной массой тела, с избыточной массой тела и ожирением.

Материал и методы. В поперечное исследование включено 94 пациента с НЭО различных локализаций и 78 условно здоровых лиц без онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимых с больными по полу и возрасту. Определение биохимических маркеров в сыворотке крови проводили до назначения курса химиотерапии/биотерапии или хирургического лечения с использованием стандартизованных иммуноферментных тест-систем Chromogranin A NEOELISA (Eurodiagnostica, Швеция), Serotonin ELISA (IBL, США) и электрохемилюминесцентного метода на анализаторе Cobas e601 (Roche, Швейцария). Общую группу больных НЭО разделили на 2 подгруппы: 46 больных с нормальной массой тела (ИМТ от 18 до 24,9) и 48 пациентов с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ ≥ 25).

Результаты. У больных НЭО медианы ИМТ не отличались в зависимости от распространенности процесса, функциональной активности и степени злокачественности опухоли. Медианы концентраций ХгА (150 нг/мл), серотонина (188 нг/мл) и NT-proBNP (117 пг/мл) у пациентов с НЭО с ожирением и избыточной массой тела были статистически значимо ниже (p = 0,008, p = 0,005 и p = 0,012 соответственно), чем у больных НЭО с нормальной массой тела (769 нг/мл, 704 нг/мл и 197 пг/мл соответственно). В подгруппе с ИМТ ≥ 25 контрольной группы статистически значимо (p = 0,0001) более низким был только уровень серотонина. По данным ROC-анализа, диагностическая эффективность биомаркеров НЭО при ожирении снижается – в группе пациентов с нормальной массой тела AUC (англ. area under curve – площадь под кривой) составила 0,87 для ХгА и 0,78 для серотонина, тогда как при ИМТ ≥ 25 – 0,81 и 0,62 соответственно.

Заключение. Ожирение является фактором, способным потенциально затруднить выявление биохимических маркеров НЭО – ХгА, серотонина и NT-proBNP.

neuroendocrine tumorsobesitybody mass indexchromogranin AserotoninNT-proBNPнейроэндокринные опухолиожирениеиндекс массы телахромогранин АсеротонинNT-proBNPOberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18(Suppl 1):17–25. doi: 10.1530/ERC-10-0280.Jacoba IM, Weber HC. Biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2023;30(3):175–180. doi: 10.1097/MED.0000000000000805.Lyubimova NV, Timofeev YuS, Churikova TK, Kuzminov AE, Kushlinsky NE. [Significance of chromogranin A in diagnosis and prognosis of neuroendocrine tumors.] Medical Alphabet. 2019;2(17):19–22. Russian. doi: 10.33667/2078-5631-2019-2-17(392)-19-22.Любимова НВ, Тимофеев ЮС, Чурикова ТК, Кузьминов АЕ, Кушлинский НЕ. Значение хромогранина А в диагностике и прогнозе нейроэндокринных опухолей. Медицинский алфавит. 2019;2(17):19–22. doi: 10.33667/2078-5631-2019-2-17(392)-19-22.Aluri V, Dilon JS. Biochemical testing in neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(3):669–677. doi: 10.1016/ j.ecl.2017.04.004.Mariën L, Islam O, Chhajlani S, Lybaert W, Peeters M, Van Camp G, Op de Beeck K, Vandamme T. The quest for circulating biomarkers in neuroendocrine neoplasms: A clinical perspective. Curr Treat Options Oncol. 2023;24(12):1833–1851. doi: 10.1007/s11864-023-01147-3.Scheja L, Heeren J. The endocrine function of adipose tissues in health and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(9):507–524. doi: 10.1038/s41574-019-0230-6.Zwick RK, Guerrero-Juarez CF, Horsley V, Plikus MV. Anatomical, physiological, and functional diversity of adipose tissue. Cell Metab. 2018;27(1):68–83. doi: 10.1016/ j.cmet.2017.12.002.Vianello E, Kalousova M, Dozio E, Tacchini L, Zima T, Corsi Romanelli MM. Osteopontin: The molecular bridge between fat and cardiac-renal disorders. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5568. doi: 10.3390/ijms21155568.Caleyachetty R, Thomas GN, Toulis KA, Mohammed N, Gokhale KM, Balachandran K, Nirantharakumar K. Metabolically healthy obese and incident cardiovascular disease events among 3.5 million men and women. J Am Coll Cardiol. 2017;70(12):1429–1437. doi: 10.1016/ j.jacc.2017.07.763.Timofeev YS, Dzhioeva ON, Drapkina OM. [Circulating biological markers of obesity: Towards a systems approach.] Cardiovascular Therapy and Prevention. 2023;22(4):3551. Russian. doi: 10.15829/1728-8800-2023-3551.Тимофеев ЮС, Джиоева ОН, Драпкина ОМ. Циркулирующие биологические маркеры ожирения: на пути к системному подходу. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(4):3551. doi: 10.15829/1728-8800-2023-3551.Rivera M, Cortes R, Salvador A, Bertomeu V, García de Burgos F, Payá R, Portolés M, Taléns-Visconti R, Martinez-Dolz L, Valero R, Sevilla B, Climent V. Obese subjects with heart failure have lower N-terminal pro-brain natriuretic peptide plasma levels irrespective of aetiology. Eur J Heart Fail. 2005;7(7):1168–1170. doi: 10.1016/j.ejheart.2005.04.003.Kistorp C, Bliddal H, Goetze JP, Christensen R, Faber J. Cardiac natriuretic peptides in plasma increase after dietary induced weight loss in obesity. BMC Obes. 2014;1:24. doi: 10.1186/s40608-014-0024-2.Aimo A, Januzzi JL Jr, Vergaro G, Clerico A, Latini R, Meessen J, Anand IS, Cohn JN, Gravning J, Ueland T, Nymo SH, Brunner-La Rocca HP, Bayes-Genis A, Lupón J, de Boer RA, Yoshihisa A, Takeishi Y, Egstrup M, Gustafsson I, Gaggin HK, Eggers KM, Huber K, Tentzeris I, Ripoli A, Passino C, Emdin M. Revisiting the obesity paradox in heart failure: Per cent body fat as predictor of biomarkers and outcome. Eur J Prev Cardiol. 2019;26(16):1751–1759. doi: 10.1177/2047487319852809.Tsygankova OV, Evdokimova NE, Latyntseva LD. [Chronic heart failure with preserved ejection fraction amid prediabetes and abdominal obesity: fat depot compartments and cardiometabolic risk markers.] Russian Medical Inquiry. 2023;7(1):22–29. Russian. doi: 10.32364/2587-6821-2023-7-1-22-29.Цыганкова ОВ, Евдокимова НЕ, Латынцева ЛД. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса на фоне предиабета и абдоминального ожирения: компартменты жировых депо и кардиометаболические маркеры. РМЖ. Медицинское обозрение. 2023;7(1):22–29. doi: 10.32364/2587-6821-2023-7-1-22-29.Ha Manh T, Do Anh D, Le Viet T. Effect of body mass index on N-terminal pro-brain natriuretic peptide values in patients with heart failure. Egypt Heart J. 2023;75(1):75. doi: 10.1186/s43044-023-00401-1.Karra E, Chandarana K, Batterham RL. The role of peptide YY in appetite regulation and obesity. J Physiol. 2009;587(1):19–25. doi: 10.1113/jphysiol.2008.164269.Maksim OV, Salukhov VV. [From eating to obesity: issues of diagnosis and neuroendocrine regulation. A review.] Consilium Medicum. 2022;24(4):234–241. Russian. doi: 10.26442/20751753.2022.4.201543.Максим ОВ, Салухов ВВ. От нарушений пищевого поведения к ожирению: вопросы диагностики и нейроэндокринной регуляции. Consilium Medicum. 2022;24(4):234–241. doi: 10.26442/20751753.2022.4.201543.Frank GKW, Shott ME, DeGuzman MC. The neurobiology of eating disorders. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2019;28(4):629–640. doi: 10.1016/j.chc.2019.05.007.Zheng LH, Wu LM, Yao Y, Chen WS, Bao JR, Huang W, Shi R, Zhang KJ, Zhang S. Impact of body mass index on plasma N-terminal ProB-type natriuretic peptides in Chinese atrial fibrillation patients without heart failure. PLoS One. 2014;9(8):e105249. doi: 10.1371/journal.pone.0105249.Rorth R, Jhund PS, Yilmaz MB, Kristensen SL, Welsh P, Desai AS, Køber L, Prescott MF, Rouleau JL, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR, Packer M, McMurray JJV. Comparison of BNP and NT-proBNP in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Circ Heart Fail. 2020;13(2):e006541. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006541.Bandyopadhyay GK, Mahata SK. Chromogranin A regulation of obesity and peripheral insulin sensitivity. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:20. doi: 10.3389/fendo.2017.00020.Simunovic M, Supe-Domic D, Karin Z, Degoricija M, Paradzik M, Bozic J, Unic I, Skrabic V. Serum catestatin concentrations are decreased in obese children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2019;20(5):549–555. doi: 10.1111/pedi.12825.Pankova O, Korzh O. Plasma catestatin levels are related to metabolic parameters in patients with essential hypertension and type 2 diabetes mellitus. Heart Vessels. 2024;39(2):144–159. doi: 10.1007/s00380-023-02318-w.Malabu UH, Karamatic R, Mahy G, Sangla KS. Malignant range elevation of serum chromogranin A due to inadvertent use of proton pump inhibitor in a subject with pancreatic incidentaloma. Case Rep Endocrinol. 2011;2011:342480. doi: 10.1155/2011/342480.Schneck AS, Anty R, Tran A, Hastier A, Amor IB, Gugenheim J, Iannelli A, Piche T. Increased prevalence of irritable bowel syndrome in a cohort of French morbidly obese patients candidate for bariatric surgery. Obes Surg. 2016;26(7):1525–1530. doi: 10.1007/s11695-015-1907-0.Fysekidis M, Bouchoucha M, Bihan H, Reach G, Benamouzig R, Catheline JM. Prevalence and co-occurrence of upper and lower functional gastrointestinal symptoms in patients eligible for bariatric surgery. Obes Surg. 2012;22(3):403–410. doi: 10.1007/s11695-011-0396-z.Namkung J, Kim H, Park S. Peripheral serotonin: A new player in systemic energy homeostasis. Mol Cells. 2015;38(12):1023–1028. doi: 10.14348/molcells.2015.0258.