Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1724610.18786/2072-0505-2024-52-021ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleThe group of hypermethylated long noncoding RNA genes is associated with different types of metastasis in ovarian cancerГруппа гиперметилированных генов длинных некодирующих РНК ассоциирована с разными типами метастазирования рака яичниковhttps://orcid.org/0000-0002-9398-8075BurdennyAlexey M.БурдённыйАлексей Михайлович
Russian Federation

Cand. of Biol. Sci., Leading Research Fellow, Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics; Junior Research Fellow, Laboratory of Chemical Physics of Bioanalytical Processes

канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаборатории патогеномики и транскриптомики; мл. науч. сотр. лаборатории химической физики биоаналитических процессов

burdennyy@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6246-2444LukinaSvetlana S.ЛукинаСветлана Сергеевна
Russian Federation

Research Fellow, Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics

науч. сотр. лаборатории патогеномики и транскриптомики

sveta_sergeevna349@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7172-0433FilippovaElena A.ФилипповаЕлена Александровна
Russian Federation

PhD, Research Fellow, Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics

канд. мед. наук, науч. сотр. лаборатории патогеномики и транскриптомики

p.lenyxa@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3314-6183IvanovaNatalya A.ИвановаНаталья Анатольевна
Russian Federation

Junior Research Fellow, Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics

мл. науч. сотр. лаборатории патогеномики и транскриптомики

nata-i@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0423-7801ProninaIrina V.ПронинаИрина Валерьевна
Russian Federation

Cand. of Biol. Sci., Senior Research Fellow, Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаборатории патогеномики и транскриптомики

zolly_sten@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2668-8096LoginovVitaly I.ЛогиновВиталий Игоревич
Russian Federation

Cand. of Biol. Sci., Leading Research Fellow, Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics; Senior Research Fellow

канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаборатории патогеномики и транскриптомики; ст. науч. сотр.

loginov7w@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5856-0017KazubskayaTatyana P.КазубскаяТатьяна Павловна
Russian Federation

MD, PhD, Oncogeneticist, Senior Research Fellow, Laboratory of Clinical Oncogenetics

д-р мед. наук, врач-онкогенетик высшей категории, ст. науч. сотр. лаборатории клинической онкогенетики

oncogen5@ronc.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1490-8418KushlinskyDmitry N.КушлинскийДмитрий Николаевич
Russian Federation

PhD, Associate Professor, Chair of Oncology and Pathomorphological Disciplines; Head of the Department of Gynecological Oncology

канд. мед. наук, доцент кафедры онкологии и патоморфологических дисциплин; заведующий отделением онкогинекологии

drkushlinskiy@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0007-1561-9681TsekatunovDmitry A.ЦекатуновДмитрий Анатольевич
Russian Federation

MD, Pathologist, Head of the Department of Pathological Anatomy

врач-патологоанатом, заведующий отделением патологической анатомии

mtsekatunov@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1380-3710ZhordaniaKirill I.ЖорданиаКирилл Иосифович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Leading Research Fellow, Department of Gynecological Oncology

д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения онкогинекологии

kiazo2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5188-4094BragaEleonora A.БрагаЭлеонора Александровна
Russian Federation

Doctor of Biol. Sci., Professor, Head of Laboratory of Pathogenomics and Transcriptomics; Leading Research Fellow

д-р биол. наук, профессор, заведующая лабораторией патогеномики и транскриптомики; вед. науч. сотр.

eleonora10_45@mail.ruInstitute of General Pathology and PathophysiologyФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»N.M. Emanuel Institute for Biochemical PhysicsФГБУН Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля Российской академии наукResearch Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»N.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииInstitute for Advanced Training of Healthcare Specialists Ministry of Health of the Khabarovsk TerritoryКГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Минздрава Хабаровского краяRegional Clinical Center of Oncology Ministry of Health of the Khabarovsk TerritoryКГБУЗ «Краевой клинический центр онкологии» Минздрава Хабаровского края100920245231491612503202422082024Copyright ©; 2024, Burdenny A.M., Lukina S.S., Filippova E.A., Ivanova N.A., Pronina I.V., Loginov V.I., Kazubskaya T.P., Kushlinsky D.N., Tsekatunov D.A., Zhordania K.I., Braga E.A.Copyright ©; 2024, Бурдённый А.М., Лукина С.С., Филиппова Е.А., Иванова Н.А., Пронина И.В., Логинов В.И., Казубская Т.П., Кушлинский Д.Н., Цекатунов Д.А., Жорданиа К.И., Брага Э.А.2024Burdenny A.M., Lukina S.S., Filippova E.A., Ivanova N.A., Pronina I.V., Loginov V.I., Kazubskaya T.P., Kushlinsky D.N., Tsekatunov D.A., Zhordania K.I., Braga E.A.Бурдённый А.М., Лукина С.С., Филиппова Е.А., Иванова Н.А., Пронина И.В., Логинов В.И., Казубская Т.П., Кушлинский Д.Н., Цекатунов Д.А., Жорданиа К.И., Брага Э.А.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/17246

Background: Ovarian tumors are characterized by asymptomatic progression until their late stages, when at the time of diagnosis the patient already has extensive metastatic disease. In addition to lymphogenous and hematogenous metastasis in ovarian cancer, there are peritoneal dissemination and metastasis to the greater omentum with ascites; moreover, peritoneal carcinomatosis is the predominant route of metastasizing of ovarian cancer. Epigenetic factors, such as gene methylation, regulatory microRNAs and long non-coding RNAs (lncRNAs), contribute to progression of this cancer. Our previous bioinformatic and experimental studies have identified 13 genes of lncRNAs (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, MAFG-DT, PLUT/PDX1-AS1, SNHG1, SNHG6, SNHG12, SNHG17, TINCR, TP53TG1, TUG1) hypermethylated in the ovarian neoplasms.

Aim: To evaluate the clinical significance of methylation levels of 13 lncRNA genes (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, MAFG-DT, PLUT/PDX1-AS1, SNHG1, SNHG6, SNHG12, SNHG17, TINCR, TP53TG1, TUG1) associated with various types of ovarian cancer metastasis, including lymphogenous, peritoneal, omental, and distant metastases.

Methods: The methylation levels of lncRNA genes GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, MAFG-DT, PLUT/PDX1-AS1, SNHG1, SNHG6, SNHG12, SNHG17, TINCR, TP53TG1, TUG1 were analyzed by quantitative real-time methylation-specific polymerase chain reaction. We tested 122 duplicate samples of ovarian neoplasms, including 104 malignancies and 18 borderline tumors, as well as 45 peritoneal macro metastases, collected in the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology in 2020 to 2023. The study included 21 samples of primary tumor from patients with lymphogenous metastases, 45 samples from patients with peritoneal dissemination, 61 from those with omental metastases, 49 from patients with ascites, and 9 with distant metastases.

Results: The tumor samples from the patients with lymphatic nodes metastases showed a significant increase in the methylation level of two lncRNA genes: SNHG6 (p = 0.044) and SNHG12 (p = 0.006). Peritoneal dissemination was associated with hypermethylation of four lncRNA genes: GAS5, HOTAIR, LINC00472 (p < 0.05), and most significantly TINCR (p = 0.001). GAS5, HOTAIR, LINC00886 (p < 0.05) and most significantly LINC00472 (p < 0.001) hypermethylation was typical for omental metastasis, and that of LINC00472 and LINC00886, with ascites (p < 0.05). Peritoneal macroscopic metastases demonstrated increased methylation of MAFG-DT (p < 0.001) and TP53TG1 (p < 0.001) and desmethylation of LINC00886 (p = 0.003) and SNHG12 (p = 0.002), compared to their primary tumors.

Conclusion: We performed the analysis of clinical significance of 13 hypermethylated lncRNA genes in ovarian cancer and were the first to show that 10 genes (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, MAFG-DT, SNHG6, SNHG12, TINCR, TP53TG1, TUG1) were associated with various types of ovarian tumor metastasis. Also, we were able to determine certain panels of lncRNA, which, if demonstrate abnormal methylation, were specific for lymphogenous and peritoneal metastasis of ovarian tumors.

Обоснование. Опухоли яичников характеризуются бессимптомным течением вплоть до поздних стадий, когда на момент установления диагноза у пациентки уже имеется обширное метастазирование. Помимо лимфогенного и гематогенного метастазирования при раке яичников наблюдаются диссеминация по брюшине, метастазирование в большой сальник и образование асцита; при этом канцероматоз брюшины – преимущественный путь метастазирования рака яичников. В процессах прогрессирования новообразования участвуют эпигенетические факторы: метилирование генов, регуляторные микроРНК и длинные некодирующие РНК (днРНК). В наших предыдущих исследованиях сначала биоинформатически, а затем и экспериментально были идентифицированы 13 генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, MAFG-DT, PLUT/PDX1-AS1, SNHG1, SNHG6, SNHG12, SNHG17, TINCR, TP53TG1, TUG1), гиперметилированных в опухолях яичников.

Цель – оценить клиническую значимость уровней метилирования 13 генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, MAFG-DT, PLUT/PDX1-AS1, SNHG1, SNHG6, SNHG12, SNHG17, TINCR, TP53TG1, TUG1), ассоциированных с разными типами метастазирования рака яичников, включая лимфогенное, по брюшине, в большой сальник и отдаленные органы.

Материал и методы. Уровень метилирования генов днРНК GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, MAFG-DT, PLUT/PDX1-AS1, SNHG1, SNHG6, SNHG12, SNHG17, TINCR, TP53TG1, TUG1 анализировали с применением количественной метил- специфичной полимеразной цепной реакции в реальном времени. Исследованы 122 парных образца опухолей яичников, включая 104 злокачественные опухоли и 18 пограничных, а также 45 макроскопических перитонеальных метастазов, собранных в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2020 по 2023 г. Исследование включало 21 образец первичной опухоли больных с лимфогенными метастазами, 45 – с диссеминатами по брюшине, 61 – с метастазами в большом сальнике, 49 – с наличием асцита и 9 – с отдаленными метастазами.

Результаты. При анализе образцов опухолей больных с метастазами в лимфатических узлах показано статистически значимое повышение уровня метилирования 2 генов днРНК: SNHG6 (р = 0,044) и SNHG12 (р = 0,006). С диссеминацией по брюшине ассоциировано гиперметилирование 4 генов днРНК: GAS5, HOTAIR, LINC00472 (р < 0,05) и наиболее значимо TINCR (р = 0,001). С метастазированием в большой сальник ассоциированы GAS5, HOTAIR, LINC00886 (р < 0,05) и наиболее значимо LINC00472 (р < 0,001); с наличием асцита – LINC00472 и LINC00886 (р < 0,05). В перитонеальных макроскопических метастазах относительно парных первичных опухолей отмечено повышение метилирования MAFG-DT (р < 0,001) и TP53TG1 (р < 0,001) и деметилирование LINC00886 (р = 0,003) и SNHG12 (р = 0,002).

Заключение. Проведен анализ клинической значимости 13 гиперметилированных генов днРНК при раке яичников. Впервые установлено, что 10 генов (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, MAFG-DT, SNHG6, SNHG12, TINCR, TP53TG1, TUG1) ассоциированы с различными типами метастазирования опухолей данного типа. Выявлены определенные панели днРНК, изменение метилирования которых характерно для лимфогенного и перитонеального метастазирования опухолей яичников.

ovarian cancerperitoneal metastasisomentumascitesnon-coding RNAregulatory factorрак яичниковперитонеальное метастазированиебольшой сальникасцитнекодирующая РНКрегуляторный факторРоссийский научный фондRussian Science Foundation20-15-00368-ПKaprin AD, Starinsky VV, Shakhzadova AO, Lisichnikova IV, editors. Malignant neoplasms in Russia in 2022 (morbidity and mortality). Moscow: P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of Russian Federation; 2023. 275 p. Russian.Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО, Лисичникова ИВ, ред. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2023. 275 с.Sideris M, Menon U, Manchanda R. Screening and prevention of ovarian cancer. Med J Aust. 2024;220(5):264–274. doi: 10.5694/mja2.52227.Pascual-Antón L, Cardeñes B, Sainz de la Cuesta R, González-Cortijo L, López-Cabrera M, Cabañas C, Sandoval P. Mesothelial-to-mesenchymal transition and exosomes in peritoneal metastasis of ovarian cancer. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11496. doi: 10.3390/ijms222111496.Purbadi S, Anggraeni TD, Vitria A. Early stage epithelial ovarian cancer metastasis through peritoneal fluid circulation. J Ovarian Res. 2021;14(1):44. doi: 10.1186/s13048-021-00795-z.Ibrahim LI, Hajal C, Offeddu GS, Gillrie MR, Kamm RD. Omentum-on-a-chip: A multicellular, vascularized microfluidic model of the human peritoneum for the study of ovarian cancer metastases. Biomaterials. 2022;288:121728. doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121728.Miyamoto T, Murphy B, Zhang N. Intraperitoneal metastasis of ovarian cancer: New insights on resident macrophages in the peritoneal cavity. Front Immunol. 2023;14:1104694. doi: 10.3389/fimmu.2023.1104694.Hanahan D. Hallmarks of cancer: New dimensions. Cancer Discov. 2022;12(1):31–46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059.Kan RL, Chen J, Sallam T. Crosstalk between epitranscriptomic and epigenetic mechanisms in gene regulation. Trends Genet. 2022;38(2):182–193. doi: 10.1016/j.tig.2021.06.014.Salmena L, Poliseno L, Tay Y, Kats L, Pandolfi PP. A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language? Cell. 2011;146(3):353–358. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.014.Braga EA, Fridman MV, Moscovtsev AA, Filippova EA, Dmitriev AA, Kushlinskii NE. LncRNAs in ovarian cancer progression, metastasis, and main pathways: ceRNA and alternative mechanisms. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8855. doi: 10.3390/ijms21228855.Kunej T, Obsteter J, Pogacar Z, Horvat S, Calin GA. The decalog of long non-coding RNA involvement in cancer diagnosis and monitoring. Crit Rev Clin Lab Sci. 2014;51(6):344–357. doi: 10.3109/10408363.2014.944299.Lampropoulou DI, Papadimitriou M, Papadimitriou C, Filippou D, Kourlaba G, Aravantinos G, Gazouli M. The role of EMT-related lncRNAs in ovarian cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(12):10079. doi: 10.3390/ijms241210079.Burdennyy AM, Filippova EA, Lukina SS, Ivanova NA, Pronina IV, Loginov VI, Kazubskaya TP, Kushlinskii NE, Braga EA. [DNA-methylation of a group of long non-coding RNA genes at different stages of ovarian cancer dissemination.] Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2023;176(10):498–504. Russian. doi: 10.47056/0365-9615-2023-176-10-498-504.Бурдённый АМ, Филиппова ЕА, Лукина СС, Иванова НА, Пронина ИВ, Логинов ВИ, Казубская ТП, Кушлинский НЕ, Брага ЭА. ДНК-метилирование группы генов длинных некодирующих РНК на разных этапах диссеминации рака яичников. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2023;176(10):498–504. doi: 10.47056/0365-9615-2023-176-10-498-504.Lukina SS, Burdennyy AM, Filippova EA, Uroshlev LA, Pronina IV, Ivanova NA, Fridman MV, Zhordania KI, Kazubskaya TP, Kushlinskii NE, Loginov VI, Braga EA. [Methylation of long noncoding RNA genes SNHG6, SNHG12, and TINCR in ovarian cancer.] Mol Biol. 2024;58(3):429–438. Russian. doi: 10.1134/S0026893324700067.Лукина СС, Бурдённый АМ, Филиппова ЕА, Урошлев ЛА, Пронина ИВ, Иванова НА, Фрид-ман МВ, Жорданиа КИ, Казубская ТП, Кушлинский НЕ, Логинов ВИ, Брага ЭА. Метилирование генов длинных некодирующих РНК: SNHG6, SNHG12, TINCR при раке яичников. Молекулярная биология. 2024;58(3):429–438. doi: 10.1134/S0026893324700067.World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–2194. doi: 10.1001/jama.2013.281053.Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C., editors. The TNM classification of malignant tumours. 8th edn. Oxford, UK: Wiley-Blackwell; 2017. 272 p.Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH, editors. WHO Classification of tumours of female reproductive organs. 4th edn. Lyon, France: IARC Press; 2014. 307 p.Novikova EG, Andreeva YuYu, Shevchuk AS. [Borderline ovarian tumors.] P.A. Herzen Journal of Oncology. 2013;2(1):84–91. Russian. doi: 10.17116/onkolog201320184.Новикова ЕГ, Андреева ЮЮ, Шевчук АС. Пограничные опухоли яичников. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013;2(1):84–91. doi: 10.17116/onkolog201320184.Diaz-Lagares A, Crujeiras AB, Lopez-Serra P, Soler M, Setien F, Goyal A, Sandoval J, Hashimoto Y, Martinez-Cardús A, Gomez A, Heyn H, Moutinho C, Espada J, Vidal A, Paúles M, Galán M, Sala N, Akiyama Y, Martínez-Iniesta M, Farré L, Villanueva A, Gross M, Diederichs S, Guil S, Esteller M. Epigenetic inactivation of the p53-induced long noncoding RNA TP53 target 1 in human cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(47):E7535–E7544. doi: 10.1073/pnas.1608585113.Yang W, Xu X, Hong L, Wang Q, Huang J, Jiang L. Upregulation of lncRNA GAS5 inhibits the growth and metastasis of cervical cancer cells. J Cell Physiol. 2019;234(12):23571–23580. doi: 10.1002/jcp.28926.Dong Q, Long X, Cheng J, Wang W, Tian Q, Di W. LncRNA GAS5 suppresses ovarian cancer progression by targeting the miR-96-5p/PTEN axis. Ann Transl Med. 2021;9(24):1770. doi: 10.21037/atm-21-6134.Zhang T, Leng Y, Duan M, Li Z, Ma Y, Huang C, Shi Q, Wang Y, Wang C, Liu D, Zhao X, Cheng S, Liu A, Zhou Y, Liu J, Pan Z, Zhang H, Shen L, Zhao H. LncRNA GAS5-hnRNPK axis inhibited ovarian cancer progression via inhibition of AKT signaling in ovarian cancer cells. Discov Oncol. 2023;14(1):157. doi: 10.1007/s12672-023-00764-6.Zimta AA, Tigu AB, Braicu C, Stefan C, Ionescu C, Berindan-Neagoe I. An emerging class of long non-coding RNA with oncogenic role arises from the snoRNA host genes. Front Oncol. 2020;10:389. doi: 10.3389/fonc.2020.00389.Meng S, Jian Z, Yan X, Li J, Zhang R. LncRNA SNHG6 inhibits cell proliferation and metastasis by targeting ETS1 via the PI3K/AKT/mTOR pathway in colorectal cancer. Mol Med Rep. 2019;20(3):2541–2548. doi: 10.3892/mmr.2019.10510.Zhang T, Beeharry MK, Wang Z, Zhu Z, Li J, Li C. YY1-modulated long non-coding RNA SNHG12 promotes gastric cancer metastasis by activating the miR-218-5p/YWHAZ axis. Int J Biol Sci. 2021;17(7):1629–1643. doi: 10.7150/ijbs.58921.Su M, Huang P, Li Q. Long noncoding RNA SNHG6 promotes the malignant phenotypes of ovarian cancer cells via miR-543/YAP1 pathway. Heliyon. 2023;9(5):e16291. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e16291.Teschendorff AE, Lee SH, Jones A, Fiegl H, Kalwa M, Wagner W, Chindera K, Evans I, Dubeau L, Orjalo A, Horlings HM, Niederreiter L, Kaser A, Yang W, Goode EL, Fridley BL, Jenner RG, Berns EM, Wik E, Salvesen HB, Wisman GB, van der Zee AG, Davidson B, Trope CG, Lambrechts S, Vergote I, Calvert H, Jacobs IJ, Widschwendter M. HOTAIR and its surrogate DNA methylation signature indicate carboplatin resistance in ovarian cancer. Genome Med. 2015;7:108. doi: 10.1186/s13073-015-0233-4.Tsai KW, Tsai CY, Chou NH. et al. Aberrant DNA hypermethylation silenced LncRNA expression in gastric cancer. Anticancer Res. 2019;39(10):5381–5391. doi: 10.21873/anticanres.13732.Shao G, Fan X, Zhang P, Liu X, Huang L, Ji S. Methylation-dependent MCM6 repression induced by LINC00472 inhibits triple-negative breast cancer metastasis by disturbing the MEK/ERK signaling pathway. Aging (Albany NY). 2021;13(4):4962–4975. doi: 10.18632/aging.103568.Lan L, Cao H, Chi W. et al. Aberrant DNA hypermethylation-silenced LINC00886 gene accelerates malignant progression of laryngeal carcinoma. Pathol Res Pract. 2020;216(4):152877. doi: 10.1016/j.prp.2020.152877.Dong Z, Yang L, Lu J. et al. Downregulation of LINC00886 facilitates epithelial-mesenchymal transition through SIRT7/ELF3/miR-144 pathway in esophageal squamous cell carcinoma. Clin Exp Metastasis. 2022;39(4):661–677. doi: 10.1007/s10585-022-10171-w.Azman AA, Siok-Fong C, Rajab NF, Md Zin RR, Ahmad Daud NN, Mohamad Hanif EA. The potential roles of lncRNA TINCR in triple negative breast cancer. Mol Biol Rep. 2023;50(9):7909–7917. doi: 10.1007/s11033-023-08661-5.Ghafouri-Fard S, Dashti S, Taheri M, Omrani MD. TINCR: An lncRNA with dual functions in the carcinogenesis process. Noncoding RNA Res. 2020;5(3):109–115. doi: 10.1016/ j.ncrna.2020.06.003.Bai Y, Ren C, Wang B, Xue J, Li F, Liu J, Yang L. LncRNA MAFG-AS1 promotes the malignant phenotype of ovarian cancer by upregulating NFKB1-dependent IGF1. Cancer Gene Ther. 2022;29(3–4):277–291. doi: 10.1038/s41417-021-00306-8.Cheng Y, Huang N, Yin Q, Cheng C, Chen D, Gong C, Xiong H, Zhao J, Wang J, Li X, Zhang J, Mao S, Qin K. LncRNA TP53TG1 plays an anti-oncogenic role in cervical cancer by synthetically regulating transcriptome profile in HeLa cells. Front Genet. 2022;13:981030. doi: 10.3389/fgene.2022.981030.Chen B, Lan J, Xiao Y, Liu P, Guo D, Gu Y, Song Y, Zhong Q, Ma D, Lei P, Liu Q. Long noncoding RNA TP53TG1 suppresses the growth and metastasis of hepatocellular carcinoma by regulating the PRDX4/β-catenin pathway. Cancer Lett. 2021;513:75–89. doi: 10.1016/ j.canlet.2021.04.022.Fang D, Ou X, Sun K, Zhou X, Li Y, Shi P, Zhao Z, He Y, Peng J, Xu J. m6A modification-mediated lncRNA TP53TG1 inhibits gastric cancer progression by regulating CIP2A stability. Cancer Sci. 2022;113(12):4135–4150. doi: 10.1111/cas.15581.