Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1721910.18786/2072-0505-2024-52-008ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleBiomarkers for assessment of the polychemotherapy results in patients with adrenocortical cancer based on gas chromatography-mass spectrometry studies of urine steroid profilesБиомаркеры оценки результатов полихимиотерапии больных адренокортикальным раком на основании исследования стероидных профилей мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрииhttps://orcid.org/0000-0002-9352-4035VelikanovaLudmila I.ВеликановаЛюдмила Иосифовна
Russian Federation

Doctor of Biol. Sci., Professor, Head of Science and Research Laboratory of Chromatography

д-р биол. наук, профессор, заведующая научно-исследовательской лабораторией хроматографии

velikanova46@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9574-105XVorokhobinaNatalia V.ВорохобинаНаталья Владимировна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Endocrinology named after academician V.G. Baranov

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова

natvorokh@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2812-6911KaluginaValentina V.КалугинаВалентина Викторовна
Russian Federation

Postgraduate Student, Chair of Endocrinology named after academician V.G. Baranov

аспирант кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова

kaluginavav@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8292-8504ShafigullinaZulfiya R.ШафигуллинаЗульфия Ривгатовна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Endocrinology named after academician V.G. Baranov

канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова

zula183@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0880-0814MalevanayaEkaterina V.МалеванаяЕкатерина Валерьевна
Russian Federation

PhD (in Chem.), Senior Research Fellow, Science and Research Laboratory of Chromatography

канд. хим. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаборатории хроматографии

e.malevanaia@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1208-8092StrelnikovaElena G.СтрельниковаЕлена Геннадьевна
Russian Federation

PhD (in Chem.), Senior Research Fellow, Science and Research Laboratory of Chromatography

канд. хим. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаборатории хроматографии

lstrelnikova@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9066-5190BokhyanVahan Y.БохянВаган Юрикович
Russian Federation

MD, PhD, Head of Surgical Department No. 5 (Endocrine Oncology)

д-р мед. наук, заведующий хирургическим отделением № 5 (эндокринной онкологии)

v_bokhyan@kand.ruNorth-Western State Medical University named after I.I. MechnikovФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииN.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России120420242204202452117240802202408042024Copyright ©; 2024, Velikanova L.I., Vorokhobina N.V., Kalugina V.V., Shafigullina Z.R., Malevanaya E.V., Strelnikova E.G., Bokhyan V.Y.Copyright ©; 2024, Великанова Л.И., Ворохобина Н.В., Калугина В.В., Шафигуллина З.Р., Малеваная Е.В., Стрельникова Е.Г., Бохян В.Ю.2024Velikanova L.I., Vorokhobina N.V., Kalugina V.V., Shafigullina Z.R., Malevanaya E.V., Strelnikova E.G., Bokhyan V.Y.Великанова Л.И., Ворохобина Н.В., Калугина В.В., Шафигуллина З.Р., Малеваная Е.В., Стрельникова Е.Г., Бохян В.Ю.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/17219

Background: The effectiveness of polychemotherapy (PCT) for adrenocortical cancer (ACC) is assessed by imaging tests with the RECIST 1.1 criteria. However, the presence of subclinical tumor foci does not allow for an objective measurement of the true tumor burden. As shown previously, postoperative assessment of the steroid metabolome by gas chromatography-mass spectrometry (GCMS) in ACC patients makes it possible to identify early signs of adrenal steroidogenesis abnormalities and of the recurrence of adrenocortical carcinoma.

Aim: To identify biomarkers of response to PCT by GCMS study of the urine steroid profile in ACC patients after surgical resection of the tumor.

Materials and methods: Urine steroid profiles were studied by GCMS (Shimadzu GCMS-TQ8050 gas chromatography-mass spectrometer) in 30 ACC patients (stages II, III and IV) after surgery and first line (combination of etoposide, doxorubicin and cisplatin with daily mitotane) and second line (gemcitabine combined with capecitabine and mitotane) PCT. The control group included 25 patients with hormonally inactive adenomas.

Results: The response to PCT according to RECIST 1.1 criteria was obtained in 23 patients (Group 1, responders) and in 7 patients ACC progressed under PCT (Group 2, non-responders). In the responders, the urinary excretion of etiocholanolone, pregnanediol and pregnanetriol was lower than in the control group. The non-responders had higher urinary excretion of androgens, progestogens and tetrahydro-11-deoxycortisol (THS), compared to the responders and the control group. The patients with ACC progression under PCT had an increase in 3β,16,20-pregnenetriol (3β,16,20-dP3) levels and a decrease of the 3α,16,20-dP3/3β,16,20-dP3 ratio, compared to those in the PCT responders. The threshold values for urinary excretion of dehydroepiandrosterone (DHEA, ≤ 469 mcg/24h; AUC = 1.0), THS (≤ 223 mcg/24h; AUC = 1.0), and 3β,16,20-dP3 (≤ 130 mcg/24h; AUC = 0.986), as well as the 3α,16,20-dP3/3β,16,20-dP3 ratio (≥ 2.13; AUC = 1.0) had 100% sensitivity and specificity for the assessment of the PCT effectiveness.

Conclusion: Different urine steroid profiles were obtained by GCMS in the ACC patients after PCT with and without treatment response. The 100% sensitivity and specificity of the threshold values for urinary excretion of DHEA, THS, 3β,16,20-dP3 and the 3α,16,20-dP3/3β,16,20-dP3 ratio for the assessment of PCT results indicate the potential to use these parameters as biomarkers of response or progression of the disease in the monitoring of PCT effects in ACC patients.

Обоснование. Эффективность полихимиотерапии (ПХТ) в лечении адренокортикального рака (АКР) оценивается визуализирующими методами исследования по системе RECIST 1.1. Однако наличие субклинических очагов опухоли не позволяет объективно измерить истинную опухолевую массу. Ранее показано, что исследование стероидного метаболома методом газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) у больных АКР после хирургического лечения дает возможность установить ранние признаки нарушений адреналового стероидогенеза и рецидива адренокарциномы.

Цель – определить биомаркеры ответа на ПХТ у больных АКР после хирургического удаления опухоли на основании исследования стероидного профиля мочи методом ГХ-МС.

Материал и методы. Стероидные профили мочи исследованы методом ГХ-МС на газовом хромато-масс-спектрометре Shimadzu GCMS-ТQ8050 у 30 пациентов с АКР (II, III и IV стадии на этапе установления диагноза) после хирургического лечения и проведения ПХТ 1-й линии (комбинация этопозида, доксорубицина и цисплатина с ежедневным приемом митотана) и ПХТ 2-й линии (гемцитабин в сочетании с капецитабином и приемом митотана). Двадцать пять больных с гормонально неактивной аденомой составили группу контроля.

Результаты. Ответ на ПХТ по критериям RECIST 1.1 получен у 23 пациентов (группа 1), прогрессирование АКР на фоне ПХТ зарегистрировано у 7 пациентов (группа 2). У больных группы 1 получено снижение экскреции с мочой этиохоланолона, прегнандиола и прегнантриола в сравнении с группой контроля. У больных группы 2 экскреция с мочой андрогенов, 5-ене-прегненов и тетрагидро-11-дезоксикортизола (ТНS) была увеличена в сравнении с показателями больных группы 1 и группы контроля. Получено повышение экскреции с мочой 3β,16,20-прегнентриола (3β,16,20-dP3) и снижение соотношения 3α,16,20-dP3/3β,16,20-dP3 у больных с прогрессированием АКР на фоне ПХТ в сравнении с показателями больных АКР с ответом на ПХТ. Установлена чувствительность и специфичность 100% (р < 0,0001) пороговых значений экскреции с мочой дегидроэпиандростерона (DHEA ≤ 469 мкг/сут; AUC = 1,0), ТНS (≤ 223 мкг/сут; AUC = 1,0) и 3β,16,20-dP3 (≤ 130 мкг/сут; AUC = 0,986), соотношения 3α,16,20-dP3/3β,16,20-dP3 (≥ 2,13; AUC = 1,0) для оценки эффективности ответа на ПХТ.

Заключение. Методом ГХ-МС получены различные стероидные профили мочи у больных АКР с ответом на ПХТ и с прогрессированием заболевания на фоне ПХТ. Чувствительность и специфичность 100% пороговых значений экскреции с мочой DHEA, ТНS, 3β,16,20-dP3 и соотношения 3α,16,20-dP3/3β,16,20-dP3 для оценки результатов ПХТ указывают на возможность применения значений данных показателей в качестве биомаркеров ответа или прогрессирования заболевания у больных АКР в мониторинге проведения ПХТ.

adrenocortical cancerpolychemotherapygas chromatography-mass spectrometrysteroid profileадренокортикальный ракполихимиотерапиягазовая хромато-масс-спектрометриястероидный профильМинистерство здравоохранения Российской ФедерацииMinistry of Health of the Russian Federation122012100080-3Fassnacht M, Assie G, Baudin E, Eisenhofer G, de la Fouchardiere C, Haak HR, de Krijger R, Porpiglia F, Terzolo M, Berruti A; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1476–1490. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2099.Fassnacht M, Dekkers OM, Else T, Baudin E, Berruti A, de Krijger R, Haak HR, Mihai R, Assie G, Terzolo M. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2018;179(4):G1–G46. doi: 10.1530/EJE-18-0608.Gorbunova VA, Bel'tsevich DG, Kolomeytseva AA, Bokhyan VYu, Mel'nichenko GA, Perevodchikova NI, Fedenko AA. [Practical guidelines for medical treatment of adrenocortical cancer]. Malignant Tumours. 2022;12(3s2-1): 545–552. Russian. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-545-552.Горбунова ВА, Бельцевич ДГ, Коломейцева АА, Бохян ВЮ, Мельниченко ГА, Переводчикова НИ, Феденко АА. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака коры надпочечника. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):545–552. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-545-552.Gombolevskiy VA, Laypan ASh, Shapiev AN, Vladzimirskiy AV, Morozov SP. [The use of the Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST 1.1)]. The “Best practice in radiological and instrumental diagnostics” series. 8th ed. Moscow; 2018. 15 p. Russian.Гомболевский ВА, Лайпан АШ, Шапиев АН, Владзимирский АВ, Морозов СП. Применение критериев ответа солидных опухолей на химиотерапевтическое лечение (RECIST 1.1). Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики. Вып. 8. М.; 2018. 15 с.Yoon SH, Kim KW, Goo JM, Kim DW, Hahn S. Observer variability in RECIST-based tumour burden measurements: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2016;53:5–15. doi: 10.1016/j.ejca.2015.10.014.Terzolo M, Fassnacht M. ENDOCRINE TUMOURS: Our experience with the management of patients with non-metastatic adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol. 2022;187(3):R27–R40. doi: 10.1530/EJE-22-0260.Al-Ward R, Zsembery C, Habra MA. Adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma: prognostic factors and treatment options. Endocr Oncol. 2022;2(1):R90–R101. doi: 10.1530/EO-22-0050.Millis SZ, Ejadi S, Demeure MJ. Molecular Profiling of Refractory Adrenocortical Cancers and Predictive Biomarkers to Therapy. Biomark Cancer. 2015;7:69–76. doi: 10.4137/BIC.S34292.Velikanova LI, Vorokhobina NV, Shafigullina ZR, Bokhian VY, Stilidi IS, Kalugina VV, Malevanaya EV, Strelnikova EG, Kushlinskii NE. [Study of urine steroid profiles by gas chromatography-mass spectrometry in patients with adrenocortical cancer in the course of treatment]. Almanac of Clinical Medicine. 2021;49(4):277–284. Russian. doi: 10.18786/2072-0505-2021-49-041.Великанова ЛИ, Ворохобина НВ, Шафигуллина ЗР, Бохян ВЮ, Стилиди ИС, Калугина ВВ, Малеваная ЕВ, Стрельникова ЕГ, Кушлинский НЕ. Исследование стероидных профилей мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии у больных адренокортикальным раком в динамике лечения. Альманах клинической медицины. 2021;49(4):277–284. doi: 10.18786/2072-0505-2021-49-041.Velikanova LI, Vorokhobina NV, Shafigullina ZR, Kalugina VV, Malevanaya EV, Strelnikova EG, Buinova MO, Lisitsyn AA, Kushlinskii NE. [The relationship between urine steroid metabolome and the course of adrenocortical cancer]. Almanac of Clinical Medicine. 2023;51(3):143–153. Russian. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-018.Великанова ЛИ, Ворохобина НВ, Шафигуллина ЗР, Калугина ВВ, Малеваная ЕВ, Стрельникова ЕГ, Буйнова МО, Лисицын АА, Кушлинский НЕ. Взаимосвязь стероидного метаболома мочи с течением адренокортикального рака. Альманах клинической медицины. 2023;51(3):143–153. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-018.Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, Bucsky P, Willenberg HS, Beuschlein F, Terzolo M, Mueller HH, Hahner S, Allolio B; German Adrenocortical Carcinoma Registry Group; European Network for the Study of Adrenal Tumors. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer. 2009;115(2):243–250. doi: 10.1002/cncr.24030.Velikanova LI, Strel’nikova EG, Obedkova EV, Krivokhizhina NS, Shafigullina ZR, Grigoryan K, Povarov VG, Moskvin AL. Generation of urinary steroid profiles in patients with adrenal incidentaloma using gas chromatography-mass spectrometry. J Anal Chem. 2016;71(7):748–754. doi: 10.1134/S1061934816070169.Великанова ЛИ, Стрельникова ЕГ, Объедкова ЕВ, Кривохижина НС, Шафигуллина ЗР, Григорян К, Поваров ВГ, Москвин АЛ. Получение стероидных профилей мочи больных с инциденталомой надпочечников методом газовой хромато-масс-спектрометрии. Журнал аналитической химии. 2016;71(7):775–781. doi: 10.7868/S0044450216070161.Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, Baudin E, Haak H, Berruti A, Welin S, Schade-Brittinger C, Lacroix A, Jarzab B, Sorbye H, Torpy DJ, Stepan V, Schteingart DE, Arlt W, Kroiss M, Leboulleux S, Sperone P, Sundin A, Hermsen I, Hahner S, Willenberg HS, Tabarin A, Quinkler M, de la Fouchardière C, Schlumberger M, Mantero F, Weismann D, Beuschlein F, Gelderblom H, Wilmink H, Sender M, Edgerly M, Kenn W, Fojo T, Müller HH, Skogseid B; FIRM-ACT Study Group. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2012;366(23):2189–2197. doi: 10.1056/NEJMoa1200966.Laganà M, Grisanti S, Cosentini D, Ferrari VD, Lazzari B, Ambrosini R, Sardini C, Volta AD, Palumbo C, Poliani PL, Terzolo M, Sigala S, Tiberio GAM, Berruti A. Efficacy of the EDP-M Scheme Plus Adjunctive Surgery in the Management of Patients with Advanced Adrenocortical Carcinoma: The Brescia Experience. Cancers (Basel). 2020;12(4):941. doi: 10.3390/cancers12040941.Laufs V, Altieri B, Sbiera S, Kircher S, Steinhauer S, Beuschlein F, Quinkler M, Willenberg HS, Rosenwald A, Fassnacht M, Ronchi CL. ERCC1 as predictive biomarker to platinum-based chemotherapy in adrenocortical carcinomas. Eur J Endocrinol. 2018;178(2):181–188. doi: 10.1530/EJE-17-0788.Malandrino P, Al Ghuzlan A, Castaing M, Young J, Caillou B, Travagli JP, Elias D, de Baere T, Dromain C, Paci A, Chanson P, Schlumberger M, Leboulleux S, Baudin E. Prognostic markers of survival after combined mitotane- and platinum-based chemotherapy in metastatic adrenocortical carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2010;17(3):797–807. doi: 10.1677/ERC-09-0341.Chortis V, Bancos I, Nijman T, Gilligan LC, Taylor AE, Ronchi CL, O'Reilly MW, Schreiner J, Asia M, Riester A, Perotti P, Libé R, Quinkler M, Canu L, Paiva I, Bugalho MJ, Kastelan D, Dennedy MC, Sherlock M, Ambroziak U, Vassiliadi D, Bertherat J, Beuschlein F, Fassnacht M, Deeks JJ, Biehl M, Arlt W. Urine Steroid Metabolomics as a Novel Tool for Detection of Recurrent Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):e307–e318. doi: 10.1210/clinem/dgz141.Arlt W, Biehl M, Taylor AE, Hahner S, Libé R, Hughes BA, Schneider P, Smith DJ, Stiekema H, Krone N, Porfiri E, Opocher G, Bertherat J, Mantero F, Allolio B, Terzolo M, Nightingale P, Shackleton CH, Bertagna X, Fassnacht M, Stewart PM. Urine steroid metabolomics as a biomarker tool for detecting malignancy in adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(12):3775–3784. doi: 10.1210/jc.2011-1565.Velikanova LI, Shafigullina ZR, Lisitsin AA, Vorokhobina NV, Grigoryan K, Kukhianidze EA, Strelnikova EG, Krivokhizhina NS, Krasnov LM, Fedorov EA, Sablin IV, Moskvin AL, Bessonova EA. Different Types of Urinary Steroid Profiling Obtained by High-Performance Liquid Chromatography and Gas Chromatography-Mass Spectrometry in Patients with Adrenocortical Carcinoma. Horm Cancer. 2016;7(5–6):327–335. doi: 10.1007/s12672-016-0267-0.Kalugina VV, Vorokhobina NV, Velikanova LI, Shafigullina ZR, Malevanaya EV, Strelnikova EG, Bokhyan VY, Britvin TA, Kushlinskii NE. [Prognostic markers of recurrence in adrenocortical carcinoma patients after surgery]. HERALD of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2023;15(2):57–67. Russian. doi: 10.17816/mechnikov233493.Калугина ВВ, Ворохобина НВ, Великанова ЛИ, Шафигуллина ЗР, Малеваная ЕВ, Стрельникова ЕГ, Бохян ВЮ, Бритвин ТА, Кушлинский НЕ. Прогностические маркеры рецидива адренокортикального рака у больных после радикального хирургического лечения. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2023;15(2):57–67. doi: 10.17816/mechnikov233493.