Background: Ras oncogene mutations leading to hyperactivation of the MAPK/ERK signaling pathway occur in 25% of all human tumors, and for gastrointestinal tumors, the frequency of Ras mutations amounts to 60%. The introduction of a Ras-GTPase inhibitor into clinical practice would increase the effectiveness of the treatment of socially significant diseases such as stomach and intestinal cancer.
Aim: To select the optimal dose with a subsequent assessment of the safety of iRAS when administered to patients with gastrointestinal tract tumors, including those with peritoneal carcinomatosis.
Materials and methods: This was a prospective open-label non-randomized phase I study for the assessment of safety and tolerability, with an adaptive design and determination of the maximally tolerated dose of the iRAS. Three dose levels were used (0.45 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1.8 mg/kg) according to the "3 + 3" scheme. The study included 11 patients after surgery for stomach or colorectal cancer. The patients were administered PIPAC therapy with iRAS twice with a 7-days interval. The study duration was 28 ± 1 days. During the study, the patient monitoring included physical examination, assessment of vital signs, electrocardiography and echocardiography, laboratory parameters (hematology, clinical chemistry, coagulation tests, and urine analysis).
Results: The anti-tumor iRAS agent demonstrated satisfactory tolerability of all doses studied, including the maximal 1.8 mg/kg dose. Vital sign and laboratory abnormalities were clinically non-significant and did not require additional therapeutic interventions. Statistically significant abnormalities were registered for total protein (p = 0.00028), white blood cell counts (p = 0.007), lymphocyte counts (p = 0.0008), and a number of other blood parameters; however, most of these abnormalities were within the physiological normal ranges. Vital signs such as electrocardiography and echocardiography parameters remained stable throughout the entire follow-up period (28 days after administration of the drug). There were short-term rises in body temperature, minor pains in the postoperative scar area.
Conclusion: This trial of safety and tolerability of iRAS showed that no cases of dose-limiting toxicity in the studied dose range. The 1.8 mg/kg dose can be recommended for further clinical studies.
Обоснование. Мутации онкогена Ras, приводящие к гиперактивации сигнального пути MAPK/ERK, встречаются в 25% всех опухолей человека, а для опухолей желудочно-кишечного тракта частота мутаций Ras достигает 60%. Внедрение в клиническую практику препарата Инг-Рас, лекарственного средства на основе пептидного ингибитора Ras-ГТФазы, позволит повысить эффективность лечения таких социально значимых заболеваний, как рак желудка и кишечника.
Цель – выбор оптимальной дозы с последующей оценкой безопасности препарата Инг-Рас при его введении пациентам с диагнозом опухоли желудочно-кишечного тракта, включая пациентов с перитонеальным канцероматозом.
Материал и методы. Проведено проспективное открытое нерандомизированное исследование I фазы с адаптивным дизайном безопасности и переносимости, с установлением максимально переносимой дозы препарата Инг-Рас. Использованы 3 дозовых уровня (0,45 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,8 мг/кг) по схеме «3 + 3». В исследование включено 11 пациентов после проведения хирургического вмешательства по поводу рака желудка или колоректального рака. Пациентам выполнена двукратная PIPAC-терапия препаратом Инг-Рас, препарат вводился с интервалом 7 дней. Продолжительность исследования составила 28 ± 1 день. В ходе исследования проводилось динамическое наблюдение, включающее физикальный осмотр пациентов, оценку жизненно важных показателей, электрокардиографию и эхокардиографию, исследование лабораторных показателей общеклинического и биохимического анализов крови, свертывающей системы крови, общеклинического анализа мочи.
Результаты. Зарегистрирована удовлетворительная переносимость противоопухолевого препарата Инг-Рас для всех исследованных доз, включая максимальную – 1,8 мг/кг. Отмеченные отклонения значений жизненно важных и лабораторных показателей были клинически незначимы и не потребовали дополнительных терапевтических мероприятий. Статистически значимые изменения касались таких показателей, как концентрация общего белка (р = 0,00028), количества лейкоцитов (р = 0,007), лимфоцитов (р = 0,0008) и ряда других показателей крови, однако большинство изменений были в пределах физиологических нормальных значений. Такие жизненно важные показатели, как данные электрокардиографии и эхокардиографии, были стабильны на протяжении всего времени наблюдения (28 дней с момента введения препарата). Отмечены кратковременные подъемы температуры тела, незначительные боли в области послеоперационного рубца.
Заключение. Проведенное исследование безопасности и переносимости препарата Инг-Рас показало, что в диапазоне исследуемых доз случаев дозолимитирующей токсичности не наблюдалось, доза 1,8 мг/кг может быть рекомендована для дальнейших клинических исследований.