Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)168910.18786/2072-0505-2022-50-020REVIEW ARTICLEОБЗОРReview ArticleThyroid disorders induced by immune checkpoint inhibitors therapy of malignant tumorsЗаболевания щитовидной железы, развивающиеся на фоне терапии злокачественных опухолей ингибиторами контрольных точек иммунного ответаhttps://orcid.org/0000-0002-7324-8344GlibkaAnastasiya A.ГлибкаАнастасия Андреевна
Russian Federation

Postgraduate Student, Department of Therapeutic Endocrinology

клинический аспирант отдела терапевтической эндокринологии

anastasiya_glibka@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8077-9381MazurinaNatalya V.МазуринаНаталия Валентиновна
Russian Federation

MD, PhD, Leading Research Fellow, Department of Therapeutic Endocrinology

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отдела терапевтической эндокринологии

natalyamazurina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7817-8429SarantsevaKsenia A.СаранцеваКсения Андреевна
Russian Federation

MD, PhD, Research Fellow, Department of Medicinal Methods of Treatment No. 17

канд. мед. наук, науч. сотр. отделения лекарственных методов лечения № 17

sarantsevaka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5487-2299KharkevichGalina Y.ХаркевичГалина Юрьевна
Russian Federation

MD, PhD, Research Fellow, Department of Tumor Biotherapy

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отделения биотерапии опухолей

gkharkevich@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4469-502XLaktionovKonstantin K.ЛактионовКонстантин Константинович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Head of Department of Medicinal Methods of Treatment No. 17, Clinical Director, Research Institute of Clinical Oncology

д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением лекарственных методов лечения № 17, заместитель директора Научно-исследовательского института клинической онкологии по лечебной работе

lkoskos@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8520-8702TroshinaEkaterina A.ТрошинаЕкатерина Анатольевна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Corr. Member of Russ. Acad. Sci., Director of Institute of Clinical Endocrinology, Deputy Director

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, директор Института клинической эндокринологии, заместитель директора

troshina@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877Mel`nichenkoGalina A.МельниченкоГалина Афанасьевна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Member of Russ. Acad. Sci., Deputy Director for Science

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе

teofrast2000@mail.ruEndocrinology Research CentreФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииN.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России21072022261020225031871951006202221062022Copyright ©; 2022, Glibka A.A., Mazurina N.V., Sarantseva K.A., Kharkevich G.Y., Laktionov K.K., Troshina E.A., Mel`nichenko G.A.Copyright ©; 2022, Глибка А.А., Мазурина Н.В., Саранцева К.А., Харкевич Г.Ю., Лактионов К.К., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А.2022Glibka A.A., Mazurina N.V., Sarantseva K.A., Kharkevich G.Y., Laktionov K.K., Troshina E.A., Mel`nichenko G.A.Глибка А.А., Мазурина Н.В., Саранцева К.А., Харкевич Г.Ю., Лактионов К.К., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1689

In the recent years, immune checkpoint inhibitors (ICPI) have been widely used for treatment of many malignant neoplasms. In the Russian Federation, several ICPIs have been approved and actively used, namely anti-CTLA-4 monoclonal antibody (ipilimumab), anti-PD-1 monoclonal antibodies (nivolumab, pembrolizumab, prolgolimab), and anti-PD-L1 monoclonal antibodies (atezolizumab, durvalumab). ICPIs may cause various endocrine immune-mediated adverse events, most commonly thyroid dysfunction and hypophysitis, which are at large associated with anti-tumor therapy with a certain subgroup of these agents. Predictors of endocrine immune-mediated adverse events remain unclear, and their optimal prevention, prediction and treatment have not been yet defined. The review contains the information accumulated in the literature on the mechanisms, biomarkers, specific characteristics of thyroid immune-mediated adverse events and describes the principles of treatment for these thyroid disorders. This information would be useful for practicing oncologists, endocrinologists, internists, family physicians, as well as for any other medical specialties.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО) в последнее время широко используются для лечения многих видов злокачественных опухолей. В Российской Федерации зарегистрировано и активно применяется несколько лекарственных средств из группы ИКТИО: анти-CTLA-4-моноклональное антитело (ипилимумаб), анти-PD-1-моноклональные антитела (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб), анти-PD-L1-моноклональные антитела (атезолизумаб, дурвалумаб). ИКТИО могут вызывать различные эндокринные иммуноопосредованные нежелательные явления, чаще дисфункции щитовидной железы и гипофизит, которые во многом ассоциированы с проводимой противоопухолевой терапией из определенной подгруппы данных препаратов. Предикторы эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений на фоне ИКТИО остаются неясными, а оптимальная профилактика, прогнозирование и лечение все еще не определены. В настоящем обзоре приведены накопленные в литературе сведения о механизмах, биомаркерах, особенностях тиреоидных иммуноопосредованных нежелательных явлений, описаны принципы лечения данных тиреопатий. Эта информация будет полезна практикующим онкологам, эндокринологам, терапевтам, семейным врачам, а также врачам любых других смежных специализаций.

hypothyroidismthyrotoxicosisimmune checkpoint inhibitorsipilimumabpembrolizumabnivolumabprolgolimabatezolizumabdurvalumabavelumabгипотиреозтиреотоксикозингибиторы контрольных точек иммунного ответаипилимумабпембролизумабниволумабпролголимабатезолизумабдурвалумабавелумабГрант Министерства науки и высшего образования РФGrant of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federationсоглашение № 075-15-2020-899Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). Global Burden of Disease Study 2019 (GBD 2019) Cause List Mapped to ICD Codes [Internet]. Mar 12, 2022. Available from: https://ghdx.healthdata.org/record/ihme-data/gbd-2019-cause-icd-code-mappings.Pigarova EA, Dzeranova LK, Nuralieva NF, Mel’nichenko GA. [Diagnosis and treatment of endocrinological complications of immunotherapy of oncological diseases]. Obesity and metabolism. 2018;15(3):49–58. Russian. doi: 10.14341/omet9834.Пигарова ЕА, Дзеранова ЛК, Нуралиева НФ, Мельниченко ГА. Диагностика и лечение эндокринологических осложнений иммунотерапии онкологических заболеваний. Ожирение и метаболизм. 2018;15(3):49–58. doi: 10.14341/omet9834.Yudin DI, Laktionov KK, Sarantseva KA, Borisova OI, Breder VV, Reutova EV, Beloyartseva MF, Kruteleva SYu, Dzhanyan IA. [Immuno-related endocrinopathy in patients treated with immune checkpoint inhibitors]. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2020;(9):16–24. Russian. doi: 10.21518/2079-701X-2020-9-16-24.Юдин ДИ, Лактионов КК, Саранцева КА, Борисова ОИ, Бредер ВВ, Реутова ЕВ, Белоярцева МФ, Крутелева СЮ, Джанян ИА. Иммуноопосредованная эндокринопатия у пациентов на фоне лечения ингибиторами контрольных точек. Медицинский Совет. 2020;(9):16–24. doi: 10.21518/2079-701X-2020-9-16-24.Mazarico I, Capel I, Giménez-Palop O, Albert L, Berges I, Luchtenberg F, García Y, Fernández-Morales LA, De Pedro VJ, Caixàs A, Rigla M. Low frequency of positive antithyroid antibodies is observed in patients with thyroid dysfunction related to immune check point inhibitors. J Endocrinol Invest. 2019;42(12):1443–1450. doi: 10.1007/s40618-019-01058-x.Ferrari SM, Fallahi P, Galetta F, Citi E, Benvenga S, Antonelli A. Thyroid disorders induced by checkpoint inhibitors. Rev Endocr Metab Disord. 2018;19(4):325–333. doi: 10.1007/s11154-018-9463-2.Shubnikova EV, Bukatina TM, Velts NYu, Kaperko DA, Kutekhova GV. [Immune Response Checkpoint Inhibitors: New Risks of a New Class of Antitumor Agents]. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020;8(1):9–22. Russian. doi: 10.30895/2312-7821-2020-8-1-9-22.Шубникова ЕВ, Букатина ТМ, Вельц НЮ, Каперко ДА, Кутехова ГВ. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа: новые риски нового класса противоопухолевых средств. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(1):9–22. doi: 10.30895/2312-7821-2020-8-1-9-22.Inaba H, Ariyasu H, Okuhira H, Yamamoto Yu, Akamatsu H, Katsuda M, Jinnin M, Hara I, Akamizu T. Endocrine dysfunctions during treatment of immune-checkpoint inhibitors. Trends Immunother. 2018;2(2):565. doi: 10.24294/ti.v2i2.606.Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, Hodi FS, Min L, Krop IE, Tolaney SM. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(2):173–182. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3064.Tsarev IL, Melerzanov AV. [Review of approaches to immunotherapy in oncology]. Research and Practical Medicine Journal. 2017;4(3):51–65. Russian. doi: 10.17709/2409-2231-2017-4-3-5.Царев ИЛ, Мелерзанов АВ. Обзор подходов к иммунотерапии в онкологии. Исследования и практика в медицине. 2017;4(3):51–65. doi: 0.17709/2409-2231-2017-4-3-5.Muray VM, Smirnov EYu, Barlev NA. [Mechanisms of immune checkpoint blockade in anti-tumor therapy]. Tsitologiya [Citology]. 2019;61(8):597–621. Russian. doi: 10.1134/S0041377119080030.Мурай ВМ, Смирнов ЕЮ, Барлев НА. Биологические механизмы блокады иммунных контрольных точек и ее применение в противоопухолевой терапии. Цитология. 2019;61(8):597–621.Kharkevich GYu, Orlova KV. [Immuno-related adverse events of checkpoint inhibitors]. Practical Oncology. 2016;17(2):110–118. Russian.Харкевич ГЮ, Орлова КВ. Иммуно-опосредованные нежелательные явления ингибиторов блокаторов иммунного ответа. Практическая онкология. 2016;17(2):110–118.Presotto EM, Rastrelli G, Desideri I, Scotti V, Gunnella S, Pimpinelli N, Vaccher E, Bearz A, Di Costanzo F, Bruggia M, Mini E, Maggi M, Peri A. Endocrine toxicity in cancer patients treated with nivolumab or pembrolizumab: results of a large multicentre study. J Endocrinol Invest. 2020;43(3):337–345. doi: 10.1007/s40618-019-01112-8.Lyadova MA, Lyadov VK. [Immune-mediated adverse events in immune checkpoint inhibitors therapy: literature review]. Journal of Modern Oncology. 2021;23(2):319–326. doi: 10.26442/18151434.2021.2.200502.Лядова МА, Лядов ВК. Иммуноопосредованные нежелательные явления при терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета: обзор литературы. Современная онкология. 2021;23(2):319–326. doi: 10.26442/18151434.2021.2.200502.Delivanis DA, Gustafson MP, Bornschlegl S, Merten MM, Kottschade L, Withers S, Dietz AB, Ryder M. Pembrolizumab-Induced Thyroiditis: Comprehensive Clinical Review and Insights Into Underlying Involved Mechanisms. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8):2770–2780. doi: 10.1210/jc.2017-00448.Sun X, Roudi R, Dai T, Chen S, Fan B, Li H, Zhou Y, Zhou M, Zhu B, Yin C, Li B, Li X. Immune-related adverse events associated with programmed cell death protein-1 and programmed cell death ligand 1 inhibitors for non-small cell lung cancer: a PRISMA systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2019;19(1):558. doi: 10.1186/s12885-019-5701-6.Tjulandin S, Demidov L, Moiseyenko V, Protsenko S, Semiglazova T, Odintsova S, Zukov R, Lazarev S, Makarova Y, Nechaeva M, Sakaeva D, Andreev A, Tarasova A, Fadeyeva N, Shustova M, Kuryshev I. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–232. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.030.Kurimoto C, Inaba H, Ariyasu H, Iwakura H, Ueda Y, Uraki S, Takeshima K, Furukawa Y, Morita S, Yamamoto Y, Yamashita S, Katsuda M, Hayata A, Akamatsu H, Jinnin M, Hara I, Yamaue H, Akamizu T. Predictive and sensitive biomarkers for thyroid dysfunctions during treatment with immune-checkpoint inhibitors. Cancer Sci. 2020;111(5):1468–1477. doi: 10.1111/cas.14363.Reutova EV, Laktionov KP, Breder VV, Sarantseva KA, Okruzhnova MA, Peregudova MV. [Immune-mediated adverse events associated with immune checkpoint inhibitors therapy]. Malignant tumours. 2016;(4):68–76. Russian. doi: 10.18027/2224-5057-2016-4-68-76.Реутова ЕВ, Лактионов КП, Бредер ВВ, Саранцева КА, Окружнова МА, Перегудова МВ. Иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с лечением препаратами, блокирующими контрольные точки Т-лимфоцитов. Злокачественные опухоли. 2016;(4):68–76. doi: 10.18027/2224-5057-2016-4-68-76.Higham CE, Olsson-Brown A, Carroll P, Cooksley T, Larkin J, Lorigan P, Morganstein D, Trainer PJ; Society for Endocrinology Clinical Committee. Society for Endocrinology Endocrine Emergency Guidance: Acute management of the endocrine complications of checkpoint inhibitor therapy. Endocr Connect. 2018;7(7):G1–G7. doi: 10.1530/EC-18-0068.Poddubskaya EV, Sekacheva MI, Guryanova AA. [Endocrine adverse events of immune checkpoint inhibitors: results of a single-center study]. Sechenov Medical Journal. 2019;10(4):4–11. Russian. doi: 10.26442/22187332.2019.4.4-11.Поддубская ЕВ, Секачева МИ, Гурьянова АА. Эндокринологические осложнения ингибиторов контрольных точек иммунитета: результаты одноцентрового исследования. Сеченовский вестник. 2019;10(4):4–11. doi: 10.26442/22187332.2019.4.4-11.Chang LS, Barroso-Sousa R, Tolaney SM, Hodi FS, Kaiser UB, Min L. Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune Checkpoints. Endocr Rev. 2019;40(1):17–65. doi: 10.1210/er.2018-00006.Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 5.0 [Internet]. Published: Nov 27, 2017. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.Torimoto K, Okada Y, Nakayamada S, Kubo S, Tanaka Y. Anti-PD-1 Antibody Therapy Induces Hashimoto's Disease with an Increase in Peripheral Blood Follicular Helper T Cells. Thyroid. 2017;27(10):1335–1336. doi: 10.1089/thy.2017.0062.Nuralieva NF, Troshina EA, Melnichenko GA. [Lesions in endocrine glands as a complication of immunotherapy in the practice of oncologist. Clinical and experimental thyroidology]. 2018;14(4):174–182. Russian. doi: 10.14341/ket9875.Нуралиева НФ, Трошина ЕА, Мельниченко ГА. Поражение желез внутренней секреции как осложнение иммунотерапии в практике онколога. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2018;14(4):174–182. doi: 10.14341/ket9875.Lupi I, Brancatella A, Cetani F, Latrofa F, Kemp EH, Marcocci C. Activating Antibodies to The Calcium-sensing Receptor in Immunotherapy-induced Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(5):dgaa092. doi: 10.1210/clinem/dgaa092.Yamauchi I, Yasoda A, Matsumoto S, Sakamori Y, Kim YH, Nomura M, Otsuka A, Yamasaki T, Saito R, Kitamura M, Kitawaki T, Hishizawa M, Kawaguchi-Sakita N, Fujii T, Taura D, Sone M, Inagaki N. Incidence, features, and prognosis of immune-related adverse events involving the thyroid gland induced by nivolumab. PLoS One. 2019;14(5):e0216954. doi: 10.1371/journal.pone.0216954.Osorio JC, Ni A, Chaft JE, Pollina R, Kasler MK, Stephens D, Rodriguez C, Cambridge L, Rizvi H, Wolchok JD, Merghoub T, Rudin CM, Fish S, Hellmann MD. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2017;28(3):583–589. doi: 10.1093/annonc/mdw640.Inaba H, Ariyasu H, Takeshima K, Iwakura H, Akamizu T. Comprehensive research on thyroid diseases associated with autoimmunity: autoimmune thyroid diseases, thyroid diseases during immune-checkpoint inhibitors therapy, and immunoglobulin-G4-associated thyroid diseases. Endocr J. 2019;66(10):843–852. doi: 10.1507/endocrj.EJ19-0234.Abdel-Rahman O, ElHalawani H, Fouad M. Risk of endocrine complications in cancer patients treated with immune check point inhibitors: a meta-analysis. Future Oncol. 2016;12(3):413–425. doi: 10.2217/fon.15.222.Shang YH, Zhang Y, Li JH, Li P, Zhang X. Risk of endocrine adverse events in cancer patients treated with PD-1 inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Immunotherapy. 2017;9(3):261–272. doi: 10.2217/imt-2016-0147.Russian Association of Endocrinologists. Hypothyreoidism: clinical guidelines [Internet]. Russian. Available from: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/568_gipotireoz_vzroslye.finalnaya.versiya.pdf.Российская ассоциация эндокринологов. Гипотиреоз: клинические рекомендации [Интернет]. Доступно на: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/568_gipotireoz_vzroslye.finalnaya.versiya.pdf.Russian Association of Endocrinologists. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotoxicosis with diffuse goiter (Graves' disease) and nodular/multinodular goiter [Internet]. Russian. Available from: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr_tireotoksikoz_s_formoy_dlya_recenzii_oo_rae.pdf.Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом (болезнь Грейвса), узловым/многоузловым зобом [Интернет]. Доступно на: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr_tireotoksikoz_s_formoy_dlya_recenzii_oo_rae.pdf.Kamijo K, Kato T, Kawasaki K, Sato M, Yachi A. Low T3 syndrome in cancer patients in relation to weight loss, intravenous hyperalimentation therapy and age. Endocrinol Jpn. 1986;33(1):125–131. doi: 10.1507/endocrj1954.33.125.