Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1672810.18786/2072-0505-2023-51-041ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleAssociation of VEGFA gene rs2010963 polymorphism with cervical cancer and its progressionСвязь полиморфизма rs2010963 гена VEGFА с развитием и прогрессированием рака шейки маткиhttps://orcid.org/0009-0003-7781-6833RogalevArtem V.РогалевАртем Валериевич
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Oncology and Radiology

канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры онкологии и радиологии

dr.onc.art@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0007-7987-4091KishenyaMaria S.КишеняМария Сергеевна
Russian Federation

MD, PhD, Senior Research Fellow, Head of Department of Molecular Genetic Testing, Central Scientific Research Laboratory

канд. мед. наук, ст. науч. сотр., начальник отдела молекулярно-генетических исследований Центральной научно-исследовательской лаборатории

maria.kishenya@gmail.comPishchulinaSvetlana V.ПищулинаСветлана Владимировна
Russian Federation

MD, PhD, Senior Research Fellow, Associate Professor, Chair of Pathophysiology named after N.N. Trankvilitati

канд. мед. наук, ст. науч. сотр., доцент кафедры патологической физиологии им. проф. Н.Н. Транквилитати

svetlana-pishulina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5621-0304KhomutovEvgeniy V.ХомутовЕвгений Владимирович
Russian Federation

PhD (in Chem.), Head of Central Scientific Research Laboratory

канд. хим. наук, заведующий Центральной научно-исследовательской лабораторией

cnil@dnmu.ruM. Gorky Donetsk State Medical UniversityФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России07122023091220235163153221910202327112023Copyright ©; 2023, Rogalev A.V., Kishenya M.S., Pishchulina S.V., Khomutov E.V.Copyright ©; 2023, Рогалев А.В., Кишеня М.С., Пищулина С.В., Хомутов Е.В.2023Rogalev A.V., Kishenya M.S., Pishchulina S.V., Khomutov E.V.Рогалев А.В., Кишеня М.С., Пищулина С.В., Хомутов Е.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/16728

Background: Cervical cancer is the most common type of female genital malignancies. In Russia, its incidence is 17 to 19 cases per 100,000 of female population. Cervical cancer is characterized by high activity, rapid development of radio/chemoresistance and unfavorable prognosis. To assess the risk of recurrence, metastasis and choice of the optimal treatment strategy, factors related to the disease progression are under study. Vascular endothelial growth factor (VEGF) overexpression is related to tumor angiogenesis and poor outcome in various cancer types, including cervical cancer.

Aim: To study an association between the rs2010963 polymorphism of the VEGFA gene and risk of development and progression of cervical cancer.

Materials and methods: This case-control study included 120 women (aged 49 [42; 65] years) with cervical cancer stage I-II and 112 women without cervical or other types of cancer. Based on the results of histological examination, two subgroups were formed: the one with tumor emboli (TE+) in the tumor vasculature and surrounding tissues (n = 41, 34.17%) and the other without tumor emboli (TE-) (n = 79, 65.83%). The polymorphic DNA loci of the rs2010963 VEGFA gene were analyzed by real time polymerase chain reaction.

Results: In the patients, cervical cancer has associated with the VEGFA gene allelic polymorphism rs2010963 (χ2 = 5.47; p = 0.021). The minor C allele increased risk of cervical cancer by 1.6-fold (odds ratio (OR) 1.58, 95% confidence interval (CI) 1.08-2.31), and the ancestral G allele reduced the cervical cancer probability (OR 0.63, 95% CI 0.43-0.93). The genotypes distribution in the dominant model (GG and GC + CC) confirmed the association of the rs2010963 VEGFA gene polymorphism with cervical cancer (χ2 = 4.73; p = 0.031), specifically, if there was a minor C allele in the genotype (GC + CC). We found that the association of the rs2010963 VEGFA gene polymorphism with TE in the tumor vessels and surrounding tissues was a predictor of unfavorable progression and metastasis of cervical cancer (χ2 = 3.94; p = 0.049). The minor C allele increased the risk of TE by 1.7-fold (OR 1.72, 95% CI 1.004-2.98), whereas the ancestral G allele reduced this chance (OR 0.58, 95% CI 0.34-0.996).

Conclusion: The C allele of the rs2010963 polymorphism of the VEGFA gene is a risk factor for cervical cancer, as well as a risk factor for the development of tumor emboli.

Актуальность. Рак шейки матки (РШМ) – наиболее распространенная форма злокачественных новообразований женской половой системы. В России заболеваемость РШМ составляет 17–19 случаев на 100 тыс. женского населения. РШМ характеризуется высокой активностью, быстрым формированием радио-/химиорезистентности, и сопровождается неблагоприятным прогнозом. Для оценки риска рецидива, метастазирования и для определения оптимальной тактики лечения РШМ изучаются факторы, связанные с прогрессированием заболевания. Повышенная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) связана со степенью опухолевого ангиогенеза и с неблагоприятным прогнозом при различных видах рака, включая РШМ.

Цель – изучить связь полиморфизма rs2010963 гена VEGFА с риском развития и прогрессирования РШМ.

Материал и методы. В исследование «случай – контроль» включены 120 пациенток (возраст 49 [42; 65] лет) с установленным РШМ I–II стадии и 112 женщин без РШМ, а также других онкологических заболеваний. По результатам патогистологического исследования были сформированы две подгруппы: с наличием опухолевых эмболов (ОЭ+) в сосудах опухоли и перитуморозной ткани (41 пациентка; 34,17%) и без опухолевых эмболов (ОЭ-) (79 пациенток; 65,83%). Анализ полиморфных ДНК-локусов rs2010963 гена VEGFA проводили с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. У пациенток с РШМ с развитием заболевания был связан аллельный полиморфизм (χ2 = 5,47; p = 0,021) rs2010963 гена VEGFA. Минорная аллель С увеличивала шансы развития РШМ в 1,6 раза (отношение шансов (ОШ) 1,58, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,08–2,31), а предковая аллель G уменьшала шансы развития заболевания (ОШ 0,63, 95% ДИ 0,43–0,93). Распределение генотипов в доминантной модели (GG и GС + СС), а именно условие наличия в генотипе минорной аллели С (GС + СС), подтверждало наличие ассоциации rs2010963 гена VEGFА с РШМ (χ2 = 4,73; p = 0,031). Установлена связь аллельного полиморфизма rs2010963 гена VEGFА с развитием РШМ с наличием ОЭ в сосудах опухоли и окружающих ее тканях (χ2 = 3,94; р = 0,049) как неблагоприятного фактора прогрессирования и метастазирования РШМ. Минорная аллель С увеличивала шансы развития ОЭ в 1,7 раза (ОШ 1,72, 95% ДИ 1,004–2,98), тогда как предковая аллель G эти шансы снижала (ОШ 0,58, 95% ДИ 0,34–0,996).

Заключение. Аллель С полиморфизма rs2010963 гена VEGFА – фактор риска развития РШМ, а также фактор риска появления опухолевых эмболов.

cervical cancertumor embolipolymorphismVEGFA geneрак шейки маткиопухолевые эмболыполиморфизмген VEGFАПравительство РФThe Government of RF№ НИОКТР ZUNO–2023–0001Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. doi: 10.3322/caac.21492.Torre LA, Islami F, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Global Cancer in Women: Burden and Trends. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017;26(4):444–457. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0858.Zarochentseva NV, Belaia IuM, Dzhidzhikhiia LK. [Vaccinal prevention of cervical cancer and diseases associated with human papillomavirus: questions and answers]. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(5):23–28. Russian. doi: 10.17116/rosakush201717523-28.Зароченцева НВ, Белая ЮМ, Джиджихия ЛК. Вакцинопрофилактика рака шейки матки и заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека: вопросы и ответы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(5):23–28. doi: 10.17116/rosakush201717523-28.Klinyshkova TV, Turchaninov DV, Buyan MS. [Epidemiological aspects of cervical cancer]. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(2):22–26. Russian. doi: 10.17116/rosakush201818222-26.Клинышкова ТВ, Турчанинов АВ, Буян МС. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(2):22–26. doi: 10.17116/rosakush201818222-26.Aksel EM, Vinogradova NN. [Statistics of malignant neoplasms of female reproductive organs]. Onkoginekologiya [Oncogynecology]. 2018;(3):64–78. Russian. doi: 10.52313/22278710_2018_3_64.Аксель ЕМ, Виноградова НН. Статистика злокачественных новообразований женских репродуктивных органов. Онкогинекология. 2018;(3):64–78. doi: 10.52313/22278710_2018_3_64.Zaridze MI, Kaprin AD, Stilidi IS. [Dynamics of morbidity and mortality from malignant tumors in Russia]. Problems in Oncology. 2018;64(5):578–591. Russian. doi: 10.37469/0507-3758-2018-64-5-578-591.Заридзе МИ, Каприн АД, Стилиди ИС. Динамика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в России. Вопросы онкологии. 2018;64(5):578–591. doi: 10.37469/0507-3758-2018-64-5-578-591.Wang M, Yuan B, Zhou ZH, Han WW. Clinicopathological characteristics and prognostic factors of cervical adenocarcinoma. Sci Rep. 2021;11(1):7506. doi: 10.1038/s41598-021-86786-y.Park KJ, Selinger CI, Alvarado-Cabrero I, Duggan MA, Kiyokawa T, Mills AM, Ordi J, Otis CN, Plante M, Stolnicu S, Talia KL, Wiredu EK, Lax SF, McCluggage WG. Dataset for the Reporting of Carcinoma of the Cervix: Recommendations From the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Int J Gynecol Pathol. 2022;41(Suppl 1):S64–S89. doi: 10.1097/PGP.0000000000000909.Santoro A, Angelico G, Inzani F, Arciuolo D, Spadola S, Valente M, D'Alessandris N, Piermattei A, Fiorentino V, Clanfrini F, Bizzarri N, Pedone Anchora L, Fagotti A, Scambia G, Zannoni GF. Standard ultrastaging compared to one-step nucleic acid amplification (OSNA) for the detection of sentinel lymph node metastases in early stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2020;30(12):1871–1877. doi: 10.1136/ijgc-2020-001710.Zannoni GF, Travaglino A, Raffone A, Arciuolo D, D'Alessandris N, Scaglione G, Tralongo P, Inzani F, Angelico G, Santoro A. Depth of Stromal Invasion as the Most Prognostically Relevant Regression System in Locally Advanced Cervical Cancer after Neoadjuvant Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis Grading. Diagnostics (Basel). 2021;11(10):1772. doi: 10.3390/diagnostics11101772.Kaprin AD, Novikova EG, Trushina OI, Gretzova OP. The cervical cancer screening – Unsolved problems]. Research and Practical Medicine Journal. 2015;2(1):36–41. Russian. doi: 10.17709/2409-2231-2015-2-1-36-41.Каприн АД, Новикова ЕГ, Трушина ОИ, Грецова ОП. Скрининг рака шейки матки – нерешенные проблемы. Исследования и практика в медицине. 2015;2(1):36–41. doi: 10.17709/2409-2231-2015-2-1-36-41.Randall LM, Monk BJ, Darcy KM, Tian C, Burger RA, Liao SY, Peters WA, Stock RJ, Fruehauf JP. Markers of angiogenesis in high-risk, early-stage cervical cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2009;112(3):583–589. doi: 10.1016/j.ygyno.2008.11.013.Hu X, Liu H, Ye M, Zhu X. Prognostic value of microvessel density in cervical cancer. Cancer Cell Int. 2018;18:152. doi: 10.1186/s12935-018-0647-3.Zhang J, Liu J, Zhu C, He J, Chen J, Liang Y, Yang F, Wu X, Ma X. Prognostic role of vascular endothelial growth factor in cervical cancer: a meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(15):24797–24803. doi: 10.18632/oncotarget.15044.Dvorak HF. Tumor stroma, tumor blood vessels, and antiangiogenesis therapy. Cancer J. 2015;21(4):237–243. doi: 10.1097/PPO.0000000000000124.Paduch R. The role of lymphangiogenesis and angiogenesis in tumor metastasis. Cell Oncol (Dordr). 2016;39(5):397–410. doi: 10.1007/s13402-016-0281-9.Zuazo-Gaztelu I, Casanovas O. Unraveling the Role of Angiogenesis in Cancer Ecosystems. Front Oncol. 2018;8:248. doi: 10.3389/fonc.2018.00248.Muz B, de la Puente P, Azab F, Azab AK. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy. Hypoxia (Auckl). 2015;3:83–92. doi: 10.2147/HP.S93413.Harada H. Hypoxia-inducible factor 1-mediated characteristic features of cancer cells for tumor radioresistance. J Radiat Res. 2016;57 Suppl 1(Suppl 1):i99–i105. doi: 10.1093/jrr/rrw012.Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T, Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H. Aberrant IDH3α expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis. Oncogene. 2015;34(36):4758–4766. doi: 10.1038/onc.2014.411.Holmes DI, Zachary I. The vascular endothelial growth factor (VEGF) family: angiogenic factors in health and disease. Genome Biol. 2005;6(2):209. doi: 10.1186/gb-2005-6-2-209.Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9(6):669–676. doi: 10.1038/nm0603-669.Monk BJ, Willmott LJ, Sumner DA. Anti-angiogenesis agents in metastatic or recurrent cervical cancer. Gynecol Oncol. 2010;116(2):181–186. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.09.033.Vincenti V, Cassano C, Rocchi M, Persico G. Assignment of the vascular endothelial growth factor gene to human chromosome 6p21.3. Circulation. 1996;93(8):1493–1495. doi: 10.1161/01.cir.93.8.1493.Shahbazi M, Fryer AA, Pravica V, Brogan IJ, Ramsay HM, Hutchinson IV, Harden PN. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection. J Am Soc Nephrol. 2002;13(1):260–264. doi: 10.1681/ASN.V131260.Han L, Zhang L, Xing W, Zhuo R, Lin X, Hao Y, Wu Q, Zhao J. The associations between VEGF gene polymorphisms and diabetic retinopathy susceptibility: a meta-analysis of 11 case-control studies. J Diabetes Res. 2014;2014:805801. doi: 10.1155/2014/805801.Awata T, Inoue K, Kurihara S, Ohkubo T, Watanabe M, Inukai K, Inoue I, Katayama S. A common polymorphism in the 5'-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes. 2002;51(5):1635–1639. doi: 10.2337/diabetes.51.5.1635.Piškur I, Topolovec Z, Bakula M, Zagorac I, Milić Vranješ I, Vidosavljević D. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A) in Adenocarcinoma and Squamous Cell Cervical Cancer and Its Impact on Disease Progression: Single Institution Experience. Medicina (Kaunas). 2023;59(7):1189. doi: 10.3390/medicina59071189.Toi M, Matsumoto T, Bando H. Vascular endothelial growth factor: its prognostic, predictive, and therapeutic implications. Lancet Oncol. 2001;2(11):667–673. doi: 10.1016/S1470-2045(01)00556-3.Du GH, Wang JK, Richards JR, Wang JJ. Genetic polymorphisms in tumor necrosis factor alpha and interleukin-10 are associated with an increased risk of cervical cancer. Int Immunopharmacol. 2019;66:154–161. doi: 10.1016/j.intimp.2018.11.015.Solé X, Guinó E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNP-Stats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928–1929. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268.Jin T, Wu X, Yang H, Liu M, He Y, He X, Shi X, Wang F, Du S, Ma Y, Bao S, Yuan D. Association of the miR-17-5p variants with susceptibility to cervical cancer in a Chinese population. Oncotarget. 2016;7(47):76647–76655. doi: 10.18632/oncotarget.12299.Alečković M, McAllister SS, Polyak K. Metastasis as a systemic disease: molecular insights and clinical implications. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019;1872(1):89–102. doi: 10.1016/j.bbcan.2019.06.002.Melincovici CS, Boşca AB, Şuşman S, Mărginean M, Mihu C, Istrate M, Moldovan IM, Roman AL, Mihu CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) – key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol. 2018;59(2):455–467.Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling – in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7(5):359–371. doi: 10.1038/nrm1911.Yang Y, Cao Y. The impact of VEGF on cancer metastasis and systemic disease. Semin Cancer Biol. 2022;86(Pt 3):251–261. doi: 10.1016/j.semcancer.2022.03.011.Gavard J, Gutkind JS. VEGF controls endothelial-cell permeability by promoting the beta-arrestin-dependent endocytosis of VE-cadherin. Nat Cell Biol. 2006;8(11):1223–1234. doi: 10.1038/ncb1486.Brock T, Boudriot E, Klawitter A, Großer M, Nguyen TTP, Giebe S, Klapproth E, Temme A, El-Armouche A, Breier G. The Influence of VE-Cadherin on Adhesion and Incorporation of Breast Cancer Cells into Vascular Endothelium. Int J Mol Sci. 2021;22(11):6049. doi: 10.3390/ijms22116049.Güç E, Pollard JW. Redefining macrophage and neutrophil biology in the metastatic cascade. Immunity. 2021;54(5):885–902. doi: 10.1016/j.immuni.2021.03.022.Zhong W, Guo X, He Y, Yasen M, Adilai M, Abudubari H, Abudukadier A, Alifu X. Association between single nucleotide polymorphisms of VEGF gene and pelvic lymph node metastasis in patients with early-stage cervical cancer. J Obstet Gynaecol. 2022;42(5):1347–1351. doi: 10.1080/01443615.2021.1963691.Yehya AHS, Asif M, Petersen SH, Subramaniam AV, Kono K, Majid AMSA, Oon CE. Angiogenesis: Managing the Culprits behind Tumorigenesis and Metastasis. Medicina (Kaunas). 2018;54(1):8. doi: 10.3390/medicina54010008.Li H, Huang N, Zhu W, Wu J, Yang X, Teng W, Tian J, Fang Z, Luo Y, Chen M, Li Y. Modulation the crosstalk between tumor-associated macrophages and non-small cell lung cancer to inhibit tumor migration and invasion by ginsenoside Rh2. BMC Cancer. 2018;18(1):579. doi: 10.1186/s12885-018-4299-4.Zheng B, Hao D, Guo H, He B. Correlation between the progression of cancer and the expression of matrix metalloproteinase-9 in metastatic spinal tumor. J BUON. 2018;23(5):1534–1539.