Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)16710.18786/2072-0505-2014-35-22-29CARDIOLOGYКАРДИОЛОГИЯCYTOKINE PROFILE OF Th1-, Th2- AND Th17-LYMPHOCYTE SUBPOPULATIONS IN INFECTIOUS MYOCARDITISЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ Th1-, Th2- И Th17-СУБПОПУЛЯЦИЙ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ МИОКАРДИТАХSaninaN. P.СанинаН. П.
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Internal Diseases Department, Postgraduate Medical School

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры терапии факультета усовершенствования врачей

natalyasanina2@yandex.ruPaleevF. N.ПалеевФ. Н.
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Director

д-р мед. наук, профессор, директор

MakarkovA. I.МакарковА. И.
Russian Federation

PhD, Research Associate

канд. мед. наук, науч. сотр

MylovN. M.МыловН. М.
Russian Federation

PhD, Associate Professor, Internal Diseases Department, Postgraduate Medical Schoo

канд. мед. наук, доцент кафедры терапии факультета усовершенствования врачей

OstrovskiyE. I.ОстровскийЕ. И.
Russian Federation

MD, PhD, Chief of the 1st Internal Diseases Department

канд. мед. наук, заведующий 1-м терапевтическим отделением

KhishovaN. N.ХишоваН. Н.
Russian Federation

Fellow, Internal Diseases Department, Postgraduate Medical School

аспирант кафедры терапии факультета усовершенствования врачей

MoskaletsO. V.МоскалецО. В.
Russian Federation

PhD, Chief Research Associate, Immunologic Laboratory

канд. мед. наук, глав. науч. сотр. лаборатории иммунологии

PaleevN. R.ПалеевН. Р.
Russian Federation

Member of the Russian Academy of Sciences, MD, PhD, Professor, Chief of the Internal Diseases Department, Postgraduate Medical School

академик РАН, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой терапии факультета усовершенствования врачей

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110,Russian Federation129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская ФедерацияCenter of Family Planning and Reproduction of the Moscow City Health DepartmentГБУЗ г. Москвы «Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы»3 Nezhinskaya ul., Moscow,119501, Russian Federation119501, г. Москва, ул. Нежинская, 3, Российская Федерация61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация151020143522291602201616022016Copyright ©; 2014, Sanina N.P., Paleev F.N., Makarkov A.I., Mylov N.M., Ostrovskiy E.I., Khishova N.N., Moskalets O.V., Paleev N.R.Copyright ©; 2014, Санина Н.П., Палеев Ф.Н., Макарков А.И., Мылов Н.М., Островский Е.И., Хишова Н.Н., Москалец О.В., Палеев Н.Р.2014Sanina N.P., Paleev F.N., Makarkov A.I., Mylov N.M., Ostrovskiy E.I., Khishova N.N., Moskalets O.V., Paleev N.R.Санина Н.П., Палеев Ф.Н., Макарков А.И., Мылов Н.М., Островский Е.И., Хишова Н.Н., Москалец О.В., Палеев Н.Р.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/167

Background: Type 17 T-helpers (Th17) were first identified more than 10 years ago. Though, there are only limited studies on the role of Th17- mediated mechanisms in the immune pathogenesis of acute myocarditis and dilative cardiomyopathy. Aim: To assess specific cytokine profile in patients with infectious immune myocarditis and post-myocarditis cardiosclerosis. Materials and methods: 35 patients with infectious immune myocarditis, 39 patients with post-myocarditis cardiosclerosis and 10 healthy volunteers (control group) were enrolled. 17 subjects with infectious immune myocarditis had manifest heart failure. Mean concentrations of Th1-, Th2- and Th17-derived cytokines were measured using solid-phase enzyme-linked immunosorbent assay panel manufactured by VectorBest ZAO (Russia). For statistical analysis, PASW Statistics software was used. Results: Compared to healthy controls, patients with infectious immune myocarditis had higher serum interferon-gamma (IF-γ) concentrations and more than 3-fold increase of serum interleukin (IL)-4. They also had almost 7-fold increase of IL-17A and Th17 effector cytokines – IL-8 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Patients with infectious immune myocarditis and moderate or no symptoms of heart failure had significantly lower concentrations of IF-γ compared to patients with advanced heart failure. Cytokine concentrations peaked during the first 2 week of the disease, with following decrease. On the contrary, serum IL-4 grew significantly by the end of the first month and during the second month of the disease. Raised concentrations of IL-17A, IL-8 and GM-CSF were found throughout the period from the second week to the second month of the disease. Th17-derived cytokines concentrations were significantly increased in patients with post-myocarditis cardiosclerosis. Compared to the controls, IL-17A almost doubled, IL-8 increased by 51%, and GM-CSF – by 50%. Elevated concentrations of IL-4, IL-17A, IL-8 and GM-CSF were found in patients with duration of post-myocarditis cardiosclerosis less than 6 months. Conclusion: Disorders of anti-infective immunity and deficient self-limitation mechanisms of immune response play an important role in the development and progression of inflammatory myocardial diseases.

Актуальность. Хотя с  момента открытия Т-хелперов типа 17 (Тh17) прошло уже 10  лет, изучению роли Th17-опосредованных механизмов в  иммунопатогенезе острого миокардита и  дилатационной кардиомиопатии человека посвящены единичные работы. Цель  – изучить особенности цитокинового профиля у  больных инфекционно-иммунным миокардитом (ИИМ) и  миокардитическим кардиосклерозом (МК). Материал и  методы. В  исследовании приняли участие 35 больных ИИМ и  39  больных с МК. У 17 больных ИИМ отмечались выраженные симптомы сердечной недостаточности. Контрольную группу составили 10 условно здоровых лиц. Изучали средние значения концентрации цитокинов, характеризующих Th1-, Th2- и  Th17-субпопуляции хелперных лимфоцитов. Определение концентрации цитокинов в  сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с  использованием наборов реагентов производства ЗАО  «Вектор-Бест» (Россия). Статистическую обработку результатов выполняли с  помощью программы PASW Statistics 18. Результаты. У  больных ИИМ выявлен рост концентрации интерферона-γ (ИФН-γ), кон-центрация интерлейкина (ИЛ)-4 была более чем в  3 раза выше по сравнению с  уровнем цитокина в  сыворотке крови здоровых доноров. Отмечено почти семикратное увеличение уровня ИЛ-17А, а  также концентраций эффекторных цитокинов Th17-субпопуляции  – ИЛ-8 и  гранулоцитарно-макрофагального колоние-стимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Концентрация ИФН-γ оказалась достоверно ниже в группе пациентов с ИИМ с отсутствием или умеренной тяжестью симптомов сердечной недостаточности по сравнению с  пациентами с  выраженной сердечной недостаточностью. Уровень цитокина достигал максимальных значений в  первые 2  недели от начала заболевания. В последующем концентрация ИФН-γ снижалась. Напротив, сывороточная концентрация ИЛ-4 оказалась значительно повышенной к концу 1-го и на 2-м месяце от начала заболевания. Концентрации ИЛ-17А, ИЛ-8 и ГМ-КСФ в сыворотке крови были повышены во 2-ю неделю, к концу 1-го месяца и на 2-м месяце заболевания. Концентрации Th17-цитокинов оказались существенно повышенными у  больных МК. Уровень ИЛ-17А превышал показатель контрольной группы почти вдвое, ИЛ-8  – на 51%, а ГМ-КСФ – на 50%. Сывороточные уровни ИЛ-4, а также ИЛ-17А, ИЛ-8 и ГМ-КСФ оказались повышенными в  подгруппе больных МК со сроком заболевания менее 6 месяцев. Заключение. Нарушения противоинфекционного иммунитета и  механизмов самоограничения иммунных реакций играют роль в  возникновении и  прогрессировании поражений миокарда воспалительной природы.

infectious immune myocarditispost-myocarditis cardiosclerosiscytokinesimmune activationинфекционно-иммунный миокардитмиокардитический кардиосклерозцитокиныиммуноактивация1. Палеев ФН. Миокардиты. Медицинская помощь. 2002;(6):3–9.(Paleev FN. [Myocarditis]. Meditsinskaya pomoshch. 2002;(6):3–9. Russian).2. Палеев НР, Палеев ФН. Иммунопатология миокардитов. Креативная кардиология. 2007;(1–2):46–55. (Paleev NR, Paleev FN. [Immunopathology of myocarditis]. Kreativnaya kardiologiya. 2007;(1–2):46–55. Russian).3. Коваленко ВН, Несукай ЕГ, Гавриленко ТИ, Чернюк СВ, Якушко ЛВ, Рыжкова НА. Особенности иммунного статуса у больных с острым и хроническим диффузным мио-кардитом. Украинский кардиологический журнал. 2011;(5):7–10. (Kovalenko VN, Nesukay EG, Gavrilenko TI, Chernyuk SV, Yakushko LV, Ryzhkova NA. [The distinctive features of immune status in patients with acute and chronic diffuse myocarditis]. Ukrainian journal of cardiology. 2011;(5):7–10. Russian).4. Палеев НР, Палеев ФН, Сучков СВ, Котова АН, Пронина ОА. Цитокины как лечебный и диагностический инструмент у больных миокардитом. Вестник Российской Академии медицинских наук. 2005;(5):8–13. (Paleev NR, Paleev FN, Suchkov SV, Kotova AN, Pronina OA. [Cytokines as a diagnostic and therapeutic tool in patients with myocarditis]. Vestnik Rossiyskoy Akademii meditsinskikh nauk. 2005;(5):8–13. Russian).5. Олимов НХ, Шоджонов ММ, Вохидов ХР, Нураддинов А, Юлдошев ЭЧ. Современное состояние проблемы миокардита. Вестник Авиценны. 2011;(1):109–13. (Olimov NKh, Shodzhonov MM, Vokhidov KhR, Nuraddinov A, Yuldoshev ECh. [Current state of myocarditis problem]. Avicenna bulletin. 2011;(1):109–13. Russian).6. Коваленко ВН, Несукай ЕГ, Чернюк СВ. Миокардит: новые подходы к решению актуальной проблемы. Украинский ревматологический журнал. 2009;(1):11–6. (Kovalenko VN, Nesukay EG, Chernyuk SV. [Myocarditis: new approaches to resolve the actual problem]. Ukrainian journal of rheumatology. 2009;(1):11–6. Russian).7. Morimoto S, Kato S, Hiramitsu S, Uemura A, Ohtsuki M, Kato Y, Sugiura A, Miyagishima K, Iwase M, Ito T, Hishida H. Narrowing of the left ventricular cavity associated with transient ventricular wall thickening reduces stroke volume in patients with acute myocarditis. Circ J. 2003;67(6):490–4.8. Aggarwal S, Ghilardi N, Xie MH, de Sauvage FJ, Gurney AL. Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17. J Biol Chem. 2003;278(3):1910–4.9. Baldeviano GC, Barin JG, Talor MV, Srinivasan S, Bedja D, Zheng D, Gabrielson K, Iwakura Y, Rose NR, Cihakova D. Interleukin-17A is dispensable for myocarditis but essential for the progression to dilated cardiomyopathy. Circ Res. 2010;106(10):1646–55.10. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006;441(7090):235–8.