Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)166310.18786/2072-0505-2022-50-016ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleCYP2C19 gene polymorphism and its impact on the long-term prognosis after myocardial infarctionПолиморфизм гена CYP2C19 и его влияние на долгосрочный прогноз при инфаркте миокардаhttps://orcid.org/0000-0003-0268-0612SolodunMariya V.СолодунМария Валерьевна
Russian Federation

MD, PhD, Assistant Professor, Chair of Polyclinic Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice

канд. мед. наук, ассистент кафедры поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики

mariyasolodun@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1394-3791YakushinSergey S.ЯкушинСергей Степанович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Hospital Therapy with a Course of Medical and Social Assessment

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом медико-социальной экспертизы

ssyakushin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4444-2439MoseichukKseniia A.МосейчукКсения Анатольевна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Polyclinic Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice

канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики

ka.moseychuk@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7688-7176FilippovEvgenii V.ФилипповЕвгений Владимирович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Department of Polyclinic Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики

dr.philippov@gmail.comRyazan State Medical UniversityФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России03062022220720225021111162104202201062022Copyright ©; 2022, Solodun M.V., Yakushin S.S., Moseichuk K.A., Filippov E.V.Copyright ©; 2022, Солодун М.В., Якушин С.С., Мосейчук К.А., Филиппов Е.В.2022Solodun M.V., Yakushin S.S., Moseichuk K.A., Filippov E.V.Солодун М.В., Якушин С.С., Мосейчук К.А., Филиппов Е.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1663

Background: Despite advanced in interventional and medical treatment, mortality after myocardial infarction (MI) remains high, which necessitates the search for predictors of poor outcome. An association between the gene CYP2C19 alleles with lower functional activity and the rates of cardiovascular events has been found. In a number of studies, negative impact of the *2 and *3 alleles of this polymorphic gene on the post-infarction course was shown. However, in most of these studies the patients were followed up from 3 months to 1 year.

Aim: To evaluate the effect of CYP2C19 gene polymorphism (*2, *3) on the long-term prognosis in patients with a history of ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).

Materials and methods: This open-label prospective two-center study included 145 patients aged 45 to 75 years with a history of STEMI. For 1 year from STEMI on, all the patients were taking medications recommended for outcome improvement, such as statins, clopidogrel as a component of dual antiplatelet therapy, beta-blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors. The outcomes were assessed at 12 months by the endpoints of cardiovascular death and recurrent non-fatal MI, and at 5 years by the endpoints of overall mortality and recurrent non-fatal MI.

Results: During one year of the follow up, 7 of 145 patients (4.8%) died from cardiovascular causes. Recurrent MI occurred in 8.3% (n = 12) of the patients. The carriers of *1*2 and *1*3 genotypes of the polymorphic CYP2C19 gene were 3.27-fold more likely to experience recurrent MI within 1 year, compared to the carriers of other genotypes (relative risk = 3.27 [95% confidence interval 1.03; 10.36], p = 0.03). After 5 years of the follow up, this association has disappeared. No influence of the assessed polymorphisms on overall and cardiovascular mortality was found (p > 0.05). One hundred and seven (107) patients were followed up for 5 years; 14 (13.0%) of them died, other 15 patients (14.0%) had recurrent MIs.

Conclusion: *2 and *3 alleles of the polymorphic CYP2C19 gene responsible for the metabolism of clopidogrel, are risk factors of an unfavorable 12-month outcome after STEMI. Subsequently, the influence of the CYP2C19 gene polymorphism on the outcomes evades and is not associated with a 5-year prognosis. To improve post-STEMI outcomes at 1 year, it is necessary to implement the earliest personalized approached to antiplatelet treatment based on the results of the CYP2C19 gene polymorphism analysis.

Обоснование. Несмотря на достижения интервенционных и медикаментозных методов лечения, смертность после инфаркта миокарда (ИМ) остается высокой, что актуализирует поиск предикторов неблагоприятного прогноза. Установлена ассоциативная связь носительства аллелей со сниженной функциональной активностью гена CYP2C19 с частотой возникновения сердечно-сосудистых событий. В ряде исследований показано негативное влияние *2 и *3 аллельных вариантов данного полиморфного гена на течение постинфарктного периода. Однако в большинстве из них период наблюдения варьировал в диапазоне от 3 месяцев до 1 года.

Цель – оценить влияние полиморфизма гена CYP2C19 (*2, *3) на долгосрочный прогноз у пациентов, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST.

Материал и методы. В открытое проспективное двуцентровое исследование включено 145 пациентов в возрасте от 45 до 75 лет, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST. В течение 1 года после ИМ все пациенты принимали рекомендованные для улучшения прогноза препараты – статины, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной терапии, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Прогноз оценивался спустя 12 месяцев по достижению конечных точек: смерть от сердечно-сосудистых причин и повторный нефатальный ИМ, а также через 5 лет по достижению таких конечных точек, как общая летальность и повторный нефатальный ИМ.

Результаты. В течение 1 года наблюдения из 145 респондентов от сердечно-сосудистых причин умерли 4,8% пациентов (n = 7), повторный нефатальный ИМ зарегистрирован у 8,3% (n = 12). Носители генотипов *1*2 и *1*3 полиморфного гена CYP2C19 были в 3,27 раза больше подвержены возникновению повторного ИМ в течение 1 года по сравнению с обладателями других генотипов (относительный риск 3,27; 95% доверительный интервал [1,03; 10,36], р = 0,03). По истечении пятилетнего периода наблюдения данная ассоциативная связь нивелируется. Влияния изучаемых полиморфизмов на общую и сердечно-сосудистую летальность не установлено (р > 0,05). За пятилетний период прослежено 107 человек. Из них умерли 14 (13,0%), еще у 15 (14,0%) пациентов произошел повторный нефатальный ИМ.

Заключение. Генотипы *1*2 и *1*3 полиморфного гена CYP2C19, ответственного за метаболизм клопидогрела, служат факторами риска неблагоприятного 12-месячного прогноза после перенесенного ИМ с подъемом сегмента ST. В последующем влияние полиморфизма гена CYP2C19 на исходы нивелируется и не имеет ассоциативной связи с пятилетним прогнозом. Для улучшения годового прогноза ИМ с подъемом сегмента ST необходим как можно более ранний персонализированный подход к выбору антиагрегантной терапии, основанный на результатах генетического анализа по полиморфному гену CYP2C19.

polymorphismpharmacogeneticsprognosismyocardial infarctionCYP2C19 geneclopidogrelполиморфизмфармакогенетикапрогнозинфаркт миокардаген CYP2C19клопидогрелCanadian Cardiovascular Society; American Academy of Family Physicians; American College of Cardiology; American Heart Association, Antman EM, Hand M, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Halasyamani LK, Hochman JS, Krumholz HM, Lamas GA, Mullany CJ, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr, Anbe DT, Kushner FG, Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Halperin JL, Hunt SA, Lytle BW, Nishimura R, Page RL, Riegel B, Tarkington LG, Yancy CW. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2008;51(2):210–247. doi: 10.1016/j.jacc.2007.10.001.Shpektor AV, Vasilieva EYu. [Secondary prevention of myocardial infarction: state of art]. Creative Cardiology. 2014;(2):71–80. Russian.Шпектор АВ, Васильева ЕЮ. Современные подходы к вторичной профилактике острого инфаркта миокарда. Креативная кардиология. 2014;(2):71–80.Joob B, Wiwanitkit V. CYP2C19*2 polymorphism and clopidogrel resistance. Arch Cardiol Mex. 2020;90(4):544. doi: 10.24875/ACM.20000396.Pereira NL, Rihal CS, So DYF, Rosenberg Y, Lennon RJ, Mathew V, Goodman SG, Weinshilboum RM, Wang L, Baudhuin LM, Lerman A, Hasan A, Iturriaga E, Fu YP, Geller N, Bailey K, Farkouh ME. Clopidogrel Pharmacogenetics. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12(4):e007811. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811.Solodun MV, Aksent'ev SB, Nikiforov AA, Seleznev SV, Yakushin SS. Evaluation of the influence of genetic factors on long-term prognosis in patients with myocardial infarction. Clinical Pharmacology and Therapy. 2016;25(3):31–36. Russian.Солодун МВ, Аксентьев СБ, Никифоров АА, Селезнев СВ, Якушин СС. Оценка влияния генетических факторов на отдаленный прогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Клиническая фармакология и терапия. 2016;25(3):31–36.Solodun MV, Yakushin SS. Predictors of long-term prognosis of myocardial infarction: focus on the pharmacokinetics. The Russian Archives of Internal Medicine. 2016;6(2):51–54. Russian. doi: 10.20514/2226-6704-2016-6-2-51-54.Солодун МВ, Якушин СС. Предикторы долгосрочного прогноза при инфаркте миокарда: фокус на фармакогенетику. Архивъ внутренней медицины. 2016;6(2):51–54. doi: 10.20514/2226-6704-2016-6-2-51-54.Sibbing D, Stegherr J, Latz W, Koch W, Mehilli J, Dörrler K, Morath T, Schömig A, Kastrati A, von Beckerath N. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2009;30(8):916–922. doi: 10.1093/eurheartj/ehp041.Liu Y, Liu N, Li W, Shao H, Zhi H, Li J. Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene polymorphism with clopidogrel response variability and recurrent cardiovascular events in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention. Pharmacology. 2013;91(3–4):165–172. doi: 10.1159/000346736.Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, Husted S, Katus H, Steg PG, Shah SH, Becker RC; PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010;376(9749):1320–1328. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61274-3.Harmsze AM, van Werkum JW, Ten Berg JM, Zwart B, Bouman HJ, Breet NJ, van 't Hof AW, Ruven HJ, Hackeng CM, Klungel OH, de Boer A, Deneer VH. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study. Eur Heart J. 2010;31(24):3046–3053. doi: 10.1093/eurheartj/ehq321.Gronich N, Lavi I, Lejbkowicz F, Pinchev M, Zoabi Y, Auriel E, Saliba W, Rennert G. Ischemic stroke and myocardial ischemia in clopidogrel users and the association with CYP2C19 loss-of-function homozygocity: a real-world study. Pharmacogenomics J. 2021;21(3):402–408. doi: 10.1038/s41397-021-00218-8.Zhang Y, Zhao X, Ye Y, Li Q, Zeng Y. Clinical Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention Over Time on the Basis of CYP2C19 Polymorphisms. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;79(2):183–191. doi: 10.1097/FJC.0000000000001164.Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, Hermanides RS, van 't Hof AWJ, van der Harst P, Barbato E, Morisco C, Tjon Joe Gin RM, Asselbergs FW, Mosterd A, Herrman JR, Dewilde WJM, Janssen PWA, Kelder JC, Postma MJ, de Boer A, Boersma C, Deneer VHM, Ten Berg JM. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019;381(17):1621–1631. doi: 10.1056/NEJMoa1907096.Al-Rubaish AM, Al-Muhanna FA, Alshehri AM, Al-Mansori MA, Alali RA, Khalil RM, Al-Faraidy KA, Cyrus C, Sulieman MM, Vatte C, Loza BL, Claassens DMF, Asselbergs FW, Al-Ali AK. Bedside testing of CYP2C19 vs. conventional clopidogrel treatment to guide antiplatelet therapy in ST-segment elevation myocardial infarction patients. Int J Cardiol. 2021;343:15–20. doi: 10.1016/j.ijcard.2021.08.051.