Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1528010.18786/2072-0505-2023-51-027ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticlePegylated interferon in the treatment of chronic delta hepatitis: the experience from real-world clinical practiceПегилированный интерферон в терапии хронического гепатита дельта – опыт реальной клинической практикиhttps://orcid.org/0000-0003-2856-3297MagomedovaSaniyat A.МагомедоваСаният Ахмедгаджиевна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Infectious Diseases, Advanced Training and Professional's Background Faculty

канд. мед. наук, доцент кафедры инфекционных болезней факультета повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов

saniyat-magomedova@yandex.ruBilalovaSaida K.БилаловаСаида Касумовна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Infectious Diseases named after academician G.P. Rudnev

канд. мед. наук, доцент кафедры инфекционных болезней им. акад. Г.П. Руднева

bilalovasdida@yandex.ruPeradzeKhatuna D.ПерадзеХатуна Джемалиевна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Infectious Diseases of Adults and Epidemiology

канд. мед. наук, доцент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

doct.peradze@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2656-3667IsaevaOlga V.ИсаеваОльга Владиславовна
Russian Federation

Doctor of Biol. Sci., Leading Research Fellow, Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis; Leading Research Fellow, Laboratory of Viral Hepatitis

д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаборатории молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов; вед. науч. сотр. лаборатории вирусных гепатитов

isaeva.06@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7838-6965KichatovaVera S.КичатоваВера Сергеевна
Russian Federation

MD, PhD, Senior Research Fellow, Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis; Research Fellow, Laboratory of Viral Hepatitis

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов; науч. сотр. лаборатории вирусных гепатитов

vera_kichatova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5501-5707MalinnikovaElena Y.МалинниковаЕлена Юрьевна
Russian Federation

MD, PhD, Leading Research Fellow, Laboratory of Viral Hepatitis; Head of Chair of Virology, Preventive Medicine and Healthcare Management

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории вирусных гепатитов; заведующая кафедрой вирусологии факультета профилактической медицины и организации здравоохранения

malinacgb@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6029-1864IlchenkoLiudmila Y.ИльченкоЛюдмила Юрьевна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Leading Research Fellow; Professor, Chair of Hospital Therapy named after academician P.E. Lukomskiy, Faculty of General Medicine

д-р мед. наук, профессор, вед. науч. сотр.; профессор кафедры госпитальной терапии им. акад. П.Е. Лукомского лечебного факультета

ilchenko-med@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3599-117XKyuregyanKaren K.КюрегянКарен Каренович
Russian Federation

MD, PhD, Professor of Russ. Acad. Sci., Head of Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis; Leading Research Fellow, Laboratory of Viral Hepatitis

д-р биол. наук, профессор РАН, заведующий лабораторией молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов; вед. науч. сотр. лаборатории вирусных гепатитов

karen-kyuregyan@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4228-9044AkimkinVasiliy G.АкимкинВасилий Геннадьевич
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Member of Russ. Acad. Sci., Director

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, директор

vgakimkin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6636-6801MikhailovMikhail I.МихайловМихаил Иванович
Russian Federation

MD, PhD, Corr. Member of Russ. Acad. Sci., Chief Research Fellow, Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis; Head of Laboratory of Viral Hepatitis

д-р мед. наук, чл.-корр. РАН, гл. науч. сотр. лаборатории молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов; заведующий лабораторией вирусных гепатитов

michmich2@yandex.ruDagestan State Medical UniversityФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииSt. Petersburg State Pediatric Medical UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииCentral Research Institute of EpidemiologyФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» РоспотребнадзораI. Mechnikov Research Institute of Vaccines and SeraФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииN.I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России25092023061020235142272350908202315092023Copyright ©; 2023, Magomedova S.A., Bilalova S.K., Peradze K.D., Isaeva O.V., Kichatova V.S., Malinnikova E.Y., Ilchenko L.Y., Kyuregyan K.K., Akimkin V.G., Mikhailov M.I.Copyright ©; 2023, Магомедова С.А., Билалова С.К., Перадзе Х.Д., Исаева О.В., Кичатова В.С., Малинникова Е.Ю., Ильченко Л.Ю., Кюрегян К.К., Акимкин В.Г., Михайлов М.И.2023Magomedova S.A., Bilalova S.K., Peradze K.D., Isaeva O.V., Kichatova V.S., Malinnikova E.Y., Ilchenko L.Y., Kyuregyan K.K., Akimkin V.G., Mikhailov M.I.Магомедова С.А., Билалова С.К., Перадзе Х.Д., Исаева О.В., Кичатова В.С., Малинникова Е.Ю., Ильченко Л.Ю., Кюрегян К.К., Акимкин В.Г., Михайлов М.И.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/15280

Rationale: The high prevalence of hepatitis D virus (HDV) infection in the Republic of Dagestan, significantly exceeding that in the European part of the Russian Federation, as well as the limited choice of therapeutic options, have led to the need to analyze the accumulated experience of interferon therapy in the real clinical practice to further select possible treatment regimens.

Aim: To evaluate the efficacy of pegylated interferon alpha (Peg-IFN-α) in patients with chronic hepatitis D (CHD) in real world clinical practice.

Materials and methods: In a retrospective study, the efficacy, safety and tolerability of Peg-IFN-α were analyzed in 34 patients with CHD living in the Republic of Dagestan. Main virological parameters (anti-HDV antibodies (anti-HDV), HDV RNA and HBV DNA), alanine aminotransferase levels, changes over time in liver density by elastometry, and clinical parameters (hematology and urine tests, clinical chemistry, thyroid function tests) were assessed at 24 and 48 weeks of therapy, as well as at 48 weeks after its completion.

Results: The treatment with Peg-IFN-α for 48 weeks resulted in a virological response, defined as a HDV RNA decrease by more than 2 lg copies/mL, in 32% (11/34) of the patients. A sustained virological response, defined as undetectable HDV RNA at 48 weeks after the end of therapy, was not observed in any case. Treatment with interferon was associated with a decrease in liver density by average 4.1 kPa by week 48 on therapy. Normalization of alanine aminotransferase levels after 48 weeks of treatment was observed in 59% (20/34) of the patients; however, sustained biochemical response was achieved in none of them. Serious adverse events of high or moderate severity that resulted in the discontinuation of therapy were observed in 12% (4/34) of the cases.

Conclusion: The results obtained indicate low efficacy of Peg-IFN-α in the treatment of CHD in the Dagestan patients. Further research is needed to refine optimal interferon therapy regimens, to search for predictors of treatment response, and to evaluate the impact of interferon treatment regimens on the risk of hepatic complications, clinical outcomes, and patient survival. However, the most obvious solution to the problem of CHD therapy is the development and implementation of interferon-free treatment regimens.

Обоснование. Широкая распространенность инфекции, вызванной вирусом гепатита дельта (ВГD), в Республике Дагестан, значительно превышающая аналогичный показатель в европейской части Российской Федерации, а также ограниченный выбор терапевтических возможностей определили необходимость анализа накопленного опыта проведения интерферонотерапии в реальной клинической практике для дальнейшего выбора возможных схем лечения.

Цель – оценка эффективности пегилированного интерферона альфа (Пег-ИФН-α) у пациентов с хроническим гепатитом дельта (ХГD) в реальной клинической практике.

Материал и методы. В ретроспективном исследовании анализировали эффективность, безопасность и переносимость Пег-ИФН-α у 34 пациентов с ХГD, проживающих в Республике Дагестан. На 24-й и 48-й неделях терапии, а также через 48 недель после ее завершения проводили определение основных вирусологических (антитела к ВГD (анти-ВГD), РНК ВГD и ДНК ВГB), биохимических (уровень аланинаминотрансферазы) параметров, динамики плотности печени при эластометрии; оценивали клинические параметры: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, функцию щитовидной железы.

Результаты. Применение Пег-ИФН-α в течение 48 недель приводило к достижению вирусологического ответа, определяемого как снижение концентрации РНК ВГD более чем на 2 lg копий/мл, у 32% (11/34) пациентов. Устойчивый вирусологический ответ, определяемый как недетектируемая РНК ВГD через 48 недель после окончания терапии, не наблюдался ни в одном случае. На фоне интерферонотерапии у пациентов отмечали снижение плотности печени, в среднем на 4,1 кПа через 48 недель терапии. Нормализацию активности аланинаминотрансферазы через 48 недель лечения наблюдали у 59% (20/34) пациентов, однако устойчивый биохимический ответ не был достигнут ни у одного из них. Возникновение серьезных нежелательных явлений тяжелой и умеренной степени, приведших к отмене терапии, отмечалось в 12% (4/34) случаев.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о низкой эффективности монотерапии Пег-ИФН-α для лечения ХГD у дагестанских пациентов. Необходимы дальнейшие исследования по уточнению оптимальных режимов интерферонотерапии, поиску предикторов ответа на лечение и оценке влияния схем лечения с участием интерферонов на риск печеночных осложнений, клинические исходы и выживаемость пациентов. Однако наиболее очевидным решением проблемы терапии ХГD представляется разработка и внедрение безынтерфероновых схем лечения.

hepatitis deltapegylated interferon alphavirological responsebiochemical responsesafetyгепатит дельтапегилированный интерферон альфавирусологический ответбиохимический ответбезопасностьHughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet. 2011;378(9785):73–85. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61931-9.Stockdale AJ, Kreuels B, Henrion MYR, Giorgi E, Kyomuhangi I, de Martel C, Hutin Y, Geretti AM. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2020;73(3):523–532. doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.008.Toy M, Ahishali E, Yurdaydın C. Hepatitis Delta Virus Epidemiology in the Industrialized World. AIDS Rev. 2020;22(4):203–212. doi: 10.24875/AIDSRev.20000056.Isaeva OV, Kyuregyan KK, Karlsen AA, Kuzmin OV, Potemkin IA, Kichatova VS, Asadi Mobarkhan FA, Mullin EV, Kozhanova TV, Manuylov VA, Pochtovyy AA, Gushchin VA, Saryglar AA, Ilchenko LY, Mikhailov MI. Silent HDV epidemics culminates in high levels of liver cirrhosis in endemic region despite 20 years of HBV vaccination. J Viral Hepat. 2023;30(3):182–194. doi: 10.1111/jvh.13783.Karlsen AA, Kyuregyan KK, Isaeva OV, Kichatova VS, Asadi Mobarkhan FA, Bezuglova LV, Netesova IG, Manuylov VA, Pochtovyi AA, Gushchin VA, Sleptsova SS, Ignateva ME, Mikhailov MI. Different evolutionary dynamics of hepatitis B virus genotypes A and D, and hepatitis D virus genotypes 1 and 2 in an endemic area of Yakutia, Russia. BMC Infect Dis. 2022;22(1):452. doi: 10.1186/s12879-022-07444-w.Caviglia GP, Rizzetto M. Treatment of hepatitis D: an unmet medical need. Clin Microbiol Infect. 2020;26(7):824–827. doi: 10.1016/j.cmi.2020.02.031.Koh C, Heller T, Glenn JS. Pathogenesis of and New Therapies for Hepatitis D. Gastroenterology. 2019;156(2):461–476.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2018.09.058.Lampertico P, Roulot D, Wedemeyer H. Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. J Hepatol. 2022;77(5):1422–1430. doi: 10.1016/j.jhep.2022.06.010.Degasperi E, Anolli MP, Lampertico P. Bulevirtide-based treatment strategies for chronic hepatitis delta: A review. J Viral Hepat. 2023;30 Suppl 1:26–32. doi: 10.1111/jvh.13811.Isaeva OV, Kyuregyan KK, Magomedova SA, Mikhailov MI. [Viral hepatitis delta: Possibilities of therapy]. Therapy. 2023;9(3):69–77. Russian. doi: 10.18565/therapy.2023.3.69–77.Исаева ОВ, Кюрегян КК, Магомедова СА, Михайлов МИ. Вирусный гепатит дельта: возможности терапии. Терапия. 2023;9(3):69–77. doi: 10.18565/therapy.2023.3.69–77.Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, Bzowej NH, Wong JB. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560–1599. doi: 10.1002/hep.29800.Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, Kirschner J, Deterding K, Bock T, Wursthorn K, Manns MP, Wedemeyer H. Establishment of a novel quantitative hepatitis D virus (HDV) RNA assay using the Cobas TaqMan platform to study HDV RNA kinetics. J Clin Microbiol. 2010;48(6):2022–2029. doi: 10.1128/JCM.00084-10.Wedemeyer H, Yurdaydìn C, Dalekos GN, Erhardt A, Çakaloğlu Y, Değertekin H, Gürel S, Zeuzem S, Zachou K, Bozkaya H, Koch A, Bock T, Dienes HP, Manns MP; HIDIT Study Group. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med. 2011;364(4):322–331. doi: 10.1056/NEJMoa0912696.Wranke A, Hardtke S, Heidrich B, Dalekos G, Yalçin K, Tabak F, Gürel S, Çakaloğlu Y, Akarca US, Lammert F, Häussinger D, Müller T, Wöbse M, Manns MP, Idilman R, Cornberg M, Wedemeyer H, Yurdaydin C. Ten-year follow-up of a randomized controlled clinical trial in chronic hepatitis delta. J Viral Hepat. 2020;27(12):1359–1368. doi: 10.1111/jvh.13366.Castelnau C, Le Gal F, Ripault MP, Gordien E, Martinot-Peignoux M, Boyer N, Pham BN, Maylin S, Bedossa P, Dény P, Marcellin P, Gault E. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology. 2006;44(3):728–735. doi: 10.1002/hep.21325.Manesis EK, Vourli G, Dalekos G, Vasiliadis T, Manolaki N, Hounta A, Koutsounas S, Vafiadis I, Nikolopoulou G, Giannoulis G, Germanidis G, Papatheodoridis G, Touloumi G. Prevalence and clinical course of hepatitis delta infection in Greece: a 13-year prospective study. J Hepatol. 2013;59(5):949–956. doi: 10.1016/j.jhep.2013.07.005.Yurdaydin C, Keskin O, Kalkan Ç, Karakaya F, Çaliskan A, Kabaçam G, Önder FO, Karatayli S, Karatayli E, Deda X, Bozkaya H, Bozdayi AM, Idilman R. Interferon Treatment Duration in Patients With Chronic Delta Hepatitis and its Effect on the Natural Course of the Disease. J Infect Dis. 2018;217(8):1184–1192. doi: 10.1093/infdis/jix656.Gromova NI, Gordeychuk IV, Kozhanova TV, Kyuregyan KK, Ilchenko LYu, Mikhailov MI. [Features of the course and experience of antiviral therapy of chronic hepatitis in delta infection]. Kremlin Medicine Journal. 2012;(1):180–184. Russian.Громова НИ, Гордейчук ИВ, Кожанова ТВ, Кюрегян КК, Ильченко ЛЮ, Михайлов МИ. Особенности течения и опыт противовирусной терапии хронического вирусного гепатита при дельта-инфекции. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2012;(1):180–184.Konerman MA, Lok AS. Interferon Treatment for Hepatitis B. Clin Liver Dis. 2016;20(4):645–665. doi: 10.1016/j.cld.2016.06.002.Riva E, Scagnolari C, Turriziani O, Antonelli G. Hepatitis C virus and interferon type III (interferon-λ3/interleukin-28B and interferon-λ4): genetic basis of susceptibility to infection and response to antiviral treatment. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):1237–1245. doi: 10.1111/1469-0691.12797.Ilchenko LYu, Kozhanova TV, Saryglar AA, Sonam-Bayyr YaD, Saryg-Haa ON, Soyan RM, Zubkov YuP, Isaeva OV, Kyuregyan KK, Mikhailov MI. [Clinical course and outcomes of chronic delta infection in an endemic region]. The Russian Archives of Internal Medicine. 2012;(5):51–56. Russian. doi: 10.20514/2226-6704-2012-0-5-51-56.Ильченко ЛЮ, Кожанова ТВ, Сарыглар АА, Сонам-Байыр ЯД, Сарыг-Хаа ОН, Соян РМ, Зубков ЮП, Исаева ОВ, Кюрегян КК, Михайлов МИ. Клиническое течение и исходы хронической дельта-инфекции в эндемичном регионе. Архивъ внутренней медицины. 2012;(5):51–56. doi: 10.20514/2226-6704-2012-0-5-51-56.Nikolaeva LI, Leybman EA, Grishechkin AE, Sapronov GV, Kichatova VA, Kozhanova TV, Kyuregyan KK, Mikhaylov MI, Saryglar AA. [Comparative analysis of single nucleotide polymorphisms of gene IL28B in Russian and Tyvinian patients with hepatitis C]. Journal Biomed. 2015;1(2):58–64. Russian.Николаева ЛИ, Лейбман ЕА, Гришечкин АЕ, Сапронов ГВ, Кичатова ВА, Кожанова ТВ, Кюрегян КК, Михайлов МИ, Сарыглар АА. Сравнительный анализ однонуклеотидного полиморфизма гена IL28B у больных гепатитом С русских и тувинцев. Биомедицина. 2015;1(2):58–64.Wedemeyer H, Yurdaydin C, Ernst S, Caruntu FA, Curescu MG, Yalcin K, Akarca US, Gurel S, Zeuzem S, Erhardt A, Luth S, Papatheodoridis GV, Keskin O, Port K, Radu M, Celen MK, Ildeman R, Stift J, Heidrich B, Mederacke I, Hardtke S, Koch A, Dienes HP, Manns MP. Prolonged therapy of hepatitis delta for 96 weeks with pegylated interferon-a-2a plus tenofovir or placebo does not prevent HDV RNA relapse after treatment: the HIDIT-2 study. J. Hepatol. 2014;60(Abstr):S2–S3.Yurdaydin C, Bozkaya H, Onder FO, Sentürk H, Karaaslan H, Akdoğan M, Cetinkaya H, Erden E, Erkan-Esin O, Yalçin K, Bozdayi AM, Schinazi RF, Gerin JL, Uzunalimoğlu O, Ozden A. Treatment of chronic delta hepatitis with lamivudine vs lamivudine + interferon vs interferon. J Viral Hepat. 2008;15(4):314–321. doi: 10.1111/j.1365-2893.2007.00936.x.Kabaçam G, Dalekos GN, Çakaloğlu Y, Zachou K, Bock T, Erhardt A, Zeuzem S, Tabak F, Yalçin K, Bozdayi AM, Dienes HP, Bozkaya H, Manns M, Wedemeyer H, Yurdaydin C. Pegylated interferon-based treatment in patients with advanced liver disease due to chronic delta hepatitis. Turk J Gastroenterol. 2012;23(5):560–568. doi: 10.4318/tjg.2012.0538.Qi X, An M, Wu T, Jiang D, Peng M, Wang W, Wang J, Zhang C, Chess Study Group OBOT. Transient Elastography for Significant Liver Fibrosis and Cirrhosis in Chronic Hepatitis B: A Meta-Analysis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:3406789. doi: 10.1155/2018/3406789.Soriano V, Moreno-Torres V, Treviño A, Corral O, de Mendoza C. Bulevirtide in the Treatment of Hepatitis Delta: Drug Discovery, Clinical Development and Place in Therapy. Drug Des Devel Ther. 2023;17:155–166. doi: 10.2147/DDDT.S379964.Vogt A, Wohlfart S, Urban S, Mier W. Medical Advances in Hepatitis D Therapy: Molecular Targets. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10817. doi: 10.3390/ijms231810817.