Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1412710.18786/2072-0505-2023-51-025ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleCauses for the absence of thrombocytopenia in patients with liver cirrhosis and portal vein thrombosis: A case-control studyПричины отсутствия тромбоцитопении у пациентов с циррозом печени и тромбозом воротной вены: исследование «случай – контроль»https://orcid.org/0000-0002-1210-2528NadinskaiaMaria Y.НадинскаяМария Юрьевна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology

канд. мед. наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии

nadinskaya_m_yu@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7510-655357222383657KodzoevaKhava B.КодзоеваХава Багаудиновна
Russian Federation

Postgraduate Student, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology; Internist, Department of Internal Medicine

аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии; врач-терапевт терапевтического отделения

kod_eva@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3462-0123GulyaevaKseniya A.ГуляеваКсения Александровна
Russian Federation

Postgraduate Student, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology

аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии

xen59@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0000-9275-2733KhenMariia-Doris E.ХэнМария-Дорис Эмильевна
Russian Federation

Student, N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine

студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

khen-mariya@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0001-9978-1518KorolevaDiana I.КоролеваДиана Ивановна
Russian Federation

Student, N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine

студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

dnakoroleva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6815-601557201595785IvashkinVladimir T.ИвашкинВладимир Тимофеевич
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Member of Russ. Acad. Sci., Head of Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии

ivashkin_v_t@staff.sechenov.ruI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Academician V.I. Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial OrgansФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России11092023061020235142072170807202330082023Copyright ©; 2023, Nadinskaia M.Y., Kodzoeva K.B., Gulyaeva K.A., Khen M.E., Koroleva D.I., Ivashkin V.T.Copyright ©; 2023, Надинская М.Ю., Кодзоева Х.Б., Гуляева К.А., Хэн М.Э., Королева Д.И., Ивашкин В.Т.2023Nadinskaia M.Y., Kodzoeva K.B., Gulyaeva K.A., Khen M.E., Koroleva D.I., Ivashkin V.T.Надинская М.Ю., Кодзоева Х.Б., Гуляева К.А., Хэн М.Э., Королева Д.И., Ивашкин В.Т.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/14127

Background: Complications of liver cirrhosis (LC), such as thrombocytopenia and portal vein thrombosis (PVT), have similar pathophysiology. However, the association between PVT and platelet count in LC patients is contradictory.

Aim: To assess factors affecting the platelet count in patients with LC and PVT.

Materials and methods: This was a retrospective case-control study. The cases were 114 patients with LC of various etiologies and newly diagnosed PVT unrelated to invasive hepatocellular carcinoma. From the database of LC patients without PVT, 228 controls were randomly selected with stratification by gender, age and etiology of cirrhosis. The patients from both groups were divided into subgroups with thrombocytopenia (< 150 × 109/L) and without thrombocytopenia (≥ 150 × 109/L). We analyzed the LC etiology, portal hypertension severity (ascites, hepatic encephalopathy, gastroesophageal varices and associated bleedings, the spleen length, and portal vein diameter), laboratory parameters (white blood cell counts, neutrophils, lymphocytes, hemoglobin levels, total protein, albumin, total bilirubin, fibrinogen, neutrophil-to-lymphocyte ratio, and prothrombin); also, the rates of newly diagnosed malignant tumors was assessed. The statistical analysis included calculation of odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI), logistic regression models with assessment of the model accuracy, and the area under the ROC curve (AUC).

Results: There were no differences in the severity of thrombocytopenia between the case and control groups: thrombocytopenia was severe in 15.8% (18 patients) vs 13.6% (31 patients, p = 0.586); moderate, in 41.2% (47 patients) vs 46.1% (105 patients, p = 0.398) and mild, in 31.6% (36 patients) vs 24.5% (56 patients, p = 0.168). The proportion of the patients without thrombocytopenia was 11.4% (13 patients) in the case group and 15.8% (36 patients) in the control group, with the between-group difference being non-significant (p = 0.276). In the subgroups of patients without thrombocytopenia (both in the cases and in the controls), the proportion alcoholic etiology of LC, white blood cells counts, neutrophils, lymphocytes, and fibrinogen concentrations were significantly higher (p < 0.05) than in those with thrombocytopenia. The model based on the outcome "absence of thrombocytopenia" included white blood cells counts, hemoglobin and albumin levels, the presence of newly diagnosed malignant tumors in the case group (model accuracy 90.4%, AUC 0.873), and neutrophil counts and spleen length in the control group (model accuracy 86.4%, AUC 0.855). In the patients with PVT and platelet counts of ≥ 150 × 109/L, the OR for all newly diagnosed malignant tumors was 26.3 (95% CI 7.37–93.97, р < 0.0001), for newly diagnosed hepatocellular carcinoma without portal vein invasion 17.42 (95% CI 4.84–62.65, р < 0.0001).

Conclusion: In LC patients, the prevalence and severity of thrombocytopenia are not different depending on the PVT presence or absence. The absence of thrombocytopenia in PVT patients is associated with a higher risk of malignant tumors identification, primarily that of hepatocellular carcinoma.

Обоснование. Осложнения цирроза печени (ЦП) – тромбоцитопения и тромбоз воротной вены (ТВВ) – имеют сходные патогенетические механизмы. Однако данные о взаимосвязи между ТВВ и содержанием тромбоцитов у пациентов с ЦП неоднозначны.

Цель – изучить у пациентов с ЦП и ТВВ факторы, влияющие на содержание тромбоцитов.

Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование «случай – контроль». В группу «Случай» включены 114 пациентов с ЦП различной этиологии и впервые выявленным ТВВ, не обусловленным инвазией гепатоцеллюлярным раком. Из базы данных пациентов с ЦП без ТВВ в группу «Контроль» методом стратифицированной рандомизации по полу, возрасту и этиологии ЦП отобрано 228 пациентов. Пациенты в обеих группах разделены на подгруппы в зависимости от наличия/отсутствия тромбоцитопении (< 150 × 109/л / ≥ 150 × 109/л). Проанализирована этиология ЦП, выраженность портальной гипертензии (асцит, печеночная энцефалопатия, варикозное расширение вен пищевода/желудка и кровотечения из них, длинник селезенки, диаметр воротной вены), лабораторные параметры (содержание лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, концентрация гемоглобина, общего белка, альбумина, общего билирубина, фибриногена, нейтрофильно-лимфоцитарный индекс, протромбин); определена частота впервые выявленных злокачественных опухолей. Вычислены отношения шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ), построены модели логистической регрессии; рассчитана точность модели, вычислена площадь под ROC-кривой – AUС.

Результаты. Различий по степени выраженности тромбоцитопении между группами «Случай» и «Контроль» не установлено: тяжелую степень имели 15,8% (18 пациентов) vs 13,6% (31 пациент), р = 0,586; среднюю – 41,2% (47 пациентов) vs 46,1% (105 пациентов), р = 0,398; легкую – 31,6% (36 пациентов) vs 24,5% (56 пациентов), р = 0,168. Доля пациентов без тромбоцитопении в группе «Случай» составила 11,4% (13 пациентов), в группе «Контроль» – 15,8% (36 пациентов), разница между группами незначима (p = 0,276). В подгруппах пациентов без тромбоцитопении, как в группе «Случай», так и в группе «Контроль», частота алкогольной этиологии ЦП, содержание лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и концентрация фибриногена были статистически значимо выше (р < 0,05), чем в подгруппах пациентов с тромбоцитопенией. В модель, построенную на исход «отсутствие тромбоцитопении», в группе «Случай» включены содержание лейкоцитов, концентрация гемоглобина и альбумина, наличие впервые выявленных злокачественных опухолей (точность модели 90,4%, AUC 0,873), в группе «Контроль» – содержание нейтрофилов и длинник селезенки (точность модели 86,4%, AUC 0,855). При одновременном обнаружении ТВВ и содержании тромбоцитов ≥ 150 × 109/л ОШ для всех впервые выявленных злокачественных опухолей составило 26,3 (95% ДИ 7,37–93,97; р < 0,0001), для впервые выявленного гепатоцеллюлярного рака, не инвазирующего воротную вену, – 17,42 (95% ДИ 4,84–62,65; р < 0,0001).

Заключение. У пациентов с ЦП частота тромбоцитопении и степень ее выраженности не различаются в зависимости от наличия или отсутствия ТВВ. Отсутствие тромбоцитопении у пациентов с ТВВ ассоциировано с высоким риском выявления злокачественных опухолей, прежде всего гепатоцеллюлярного рака.

portal hypertensionportal veinplateletshepatocellular carcinomaspleen lengthmodel accuracylogistic regressionпортальная гипертензияворотная венатромбоцитыгепатоцеллюлярный ракдлинник селезенкиточность моделилогистическая регрессияPeck-Radosavljevic M. Thrombocytopenia in chronic liver disease. Liver Int. 2017;37(6):778–793. doi: 10.1111/liv.13317.Yoshiji H, Nagoshi S, Akahane T, Asaoka Y, Ueno Y, Ogawa K, Kawaguchi T, Kurosaki M, Sakaida I, Shimizu M, Taniai M, Terai S, Nishikawa H, Hiasa Y, Hidaka H, Miwa H, Chayama K, Enomoto N, Shimosegawa T, Takehara T, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for Liver Cirrhosis 2020. J Gastroenterol. 2021;56(7):593–619. doi: 10.1007/s00535-021-01788-x.Lv Y, Lau WY, Li Y, Deng J, Han X, Gong X, Liu N, Wu H. Hypersplenism: History and current status. Exp Ther Med. 2016;12(4):2377–2382. doi: 10.3892/etm.2016.3683.Mitchell O, Feldman DM, Diakow M, Sigal SH. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease. Hepat Med. 2016;8:39–50. doi: 10.2147/HMER.S74612.Gallo P, Terracciani F, Di Pasquale G, Esposito M, Picardi A, Vespasiani-Gentilucci U. Thrombocytopenia in chronic liver disease: Physiopathology and new therapeutic strategies before invasive procedures. World J Gastroenterol. 2022;28(30):4061–4074. doi: 10.3748/wjg.v28.i30.4061.Lv Y, Yee Lau W, Wu H, Han X, Gong X, Liu N, Yue J, Li Q, Li Y, Deng J. Causes of peripheral cytopenia in hepatitic cirrhosis and portal hypertensive splenomegaly. Exp Biol Med (Maywood). 2017;242(7):744–749. doi: 10.1177/1535370217693113.Lim HI, Cuker A. Thrombocytopenia and liver disease: pathophysiology and periprocedural management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):296–302. doi: 10.1182/hematology.2022000408.Pan J, Wang L, Gao F, An Y, Yin Y, Guo X, Nery FG, Yoshida EM, Qi X. Epidemiology of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med. 2022;104:21–32. doi: 10.1016/j.ejim.2022.05.032.Nadinskaia MYu, Kodzoeva KB, Gulyaeva KA, Khen ME, Koroleva DI, Privalov MA, Tekaeva AK, Fedorov VR, Prokofev SG. Risk Factors of Portal Vein Thrombosis in Patients with Different Child-Pugh Classes Liver Cirrhosis. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2023;33(2):45–59. doi: 10.22416/1382-4376-2023-33-2-45-59.Надинская МЮ, Кодзоева ХБ, Гуляева КА, Хэн МЭ, Королева ДИ, Привалов МА, Текаева АХ, Федоров ВР, Прокофьев СГ. Факторы риска тромбоза воротной вены у пациентов с циррозом печени разных классов по Child-Pugh. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(2):45–59. doi: 10.22416/1382-4376-2023-33-2-45-59.Nadinskaia MYu, Kodzoeva KhB, Ulyanova KA, Rogacheva SI, Volkova AS, Dekhanov AS, Strelkova DA, Ivashkin VT. Risk factors associated with portal vein thrombosis in liver cirrhosis: A case-control study. Therapeutic Archive. 2019;91(2):73–81. doi: 10.26442/00403660.2019.02.000153.Надинская МЮ, Кодзоева ХБ, Ульянова КА, Волкова АС, Рогачева СИ, Деханов АС, Стрелкова ДА, Ивашкин ВТ. Факторы риска, ассоциированные с тромбозом воротной вены, у больных с циррозом печени: исследование случай-контроль. Терапевтический архив. 2019;91(2):73–81. doi: 10.26442/00403660.2019.02.000153.Turon F, Driever EG, Baiges A, Cerda E, García-Criado Á, Gilabert R, Bru C, Berzigotti A, Nuñez I, Orts L, Reverter JC, Magaz M, Camprecios G, Olivas P, Betancourt-Sanchez F, Perez-Campuzano V, Blasi A, Seijo S, Reverter E, Bosch J, Borràs R, Hernandez-Gea V, Lisman T, Garcia-Pagan JC. Predicting portal thrombosis in cirrhosis: A prospective study of clinical, ultrasonographic and hemostatic factors. J Hepatol. 2021;75(6):1367–1376. doi: 10.1016/j.jhep.2021.07.020.Violi F, Pignatelli P, Castellani V, Carnevale R, Cammisotto V. Gut dysbiosis, endotoxemia and clotting activation: A dangerous trio for portal vein thrombosis in cirrhosis. Blood Rev. 2023;57:100998. doi: 10.1016/j.blre.2022.100998.Zhang Y, Xu BY, Wang XB, Zheng X, Huang Y, Chen J, Meng ZJ, Gao YH, Qian ZP, Liu F, Lu XB, Shi Y, Shang J, Li H, Wang SY, Yin S, Sun SN, Hou YX, Xiong Y, Chen J, Li BL, Lei Q, Gao N, Ji LJ, Li J, Jie FR, Zhao RH, Liu JP, Lin TF, Chen LY, Tan WT, Zhang Q, Zou CC, Huang ZB, Jiang XH, Luo S, Liu CY, Zhang YY, Li T, Ren HT, Wang SJ, Deng GH, Xiong SE, Liu XX, Wang C, Yuan W, Gu WY, Qiao L, Wang TY, Wu DD, Dong FC, Li H, Hua J. Prevalence and Clinical Significance of Portal Vein Thrombosis in Patients With Cirrhosis and Acute Decompensation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(11):2564–2572.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2020.02.037.Huang X, Fan X, Zhang R, Jiang S, Yang K, Chen S. Systemic inflammation and portal vein thrombosis in cirrhotic patients with gastroesophageal varices. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020;32(3):401–405. doi: 10.1097/MEG.0000000000001526.Then EO, Are VS, Lopez-Luciano M, Bijjam R, Ofosu A, Culliford A, Gaduputi V. Elevated International Normalized Ratio: A Risk Factor for Portal Vein Thrombosis in Cirrhotic Patients. Gastroenterology Res. 2019;12(3):135–140. doi: 10.14740/gr1179.Gîrleanu I, Trifan A, Cojocariu C, Dimache M, Sîngeap AM, Stoica O, Sfarti C, Stanciu C. Platelet indices in patients with de novo portal vein thrombosis and liver cirrhosis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2013;117(3):641–647.Qamar AA, Grace ND, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Burroughs AK, Ripoll C, Maurer R, Planas R, Escorsell A, Garcia-Pagan JC, Patch D, Matloff DS, Makuch R, Rendon G; Portal Hypertension Collaborative Group. Incidence, prevalence, and clinical significance of abnormal hematologic indices in compensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(6):689–695. doi: 10.1016/j.cgh.2009.02.021.Giannini E, Botta F, Borro P, Risso D, Romagnoli P, Fasoli A, Mele MR, Testa E, Mansi C, Savarino V, Testa R. Platelet count/spleen diameter ratio: proposal and validation of a non-invasive parameter to predict the presence of oesophageal varices in patients with liver cirrhosis. Gut. 2003;52(8):1200–1205. doi: 10.1136/gut.52.8.1200.Hayashi H, Beppu T, Shirabe K, Maehara Y, Baba H. Management of thrombocytopenia due to liver cirrhosis: a review. World J Gastroenterol. 2014;20(10):2595–2605. doi: 10.3748/wjg.v20.i10.2595.de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C; Baveno VII Faculty. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76(4):959–974. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022.Wang CS, Yao WJ, Wang ST, Chang TT, Chou P. Strong association of hepatitis C virus (HCV) infection and thrombocytopenia: implications from a survey of a community with hyperendemic HCV infection. Clin Infect Dis. 2004;39(6):790–796. doi: 10.1086/423384.Giannini EG, Botta F, Borro P, Dulbecco P, Testa E, Mansi C, Savarino V, Testa R. Application of the platelet count/spleen diameter ratio to rule out the presence of oesophageal varices in patients with cirrhosis: a validation study based on follow-up. Dig Liver Dis. 2005;37(10):779–785. doi: 10.1016/j.dld.2005.05.007.Bashour FN, Teran JC, Mullen KD. Prevalence of peripheral blood cytopenias (hypersplenism) in patients with nonalcoholic chronic liver disease. Am J Gastroenterol. 2000;95(10):2936–2939. doi: 10.1111/j.1572-0241.2000.02325.x.Rodríguez-Castro KI, Antonello A, Ferrarese A. Spontaneous bleeding or thrombosis in cirrhosis: What should be feared the most? World J Hepatol. 2015;7(14):1818–1827. doi: 10.4254/wjh.v7.i14.1818.Kalambokis GN, Oikonomou A, Christou L, Kolaitis NI, Tsianos EV, Christodoulou D, Baltayiannis G. von Willebrand factor and procoagulant imbalance predict outcome in patients with cirrhosis and thrombocytopenia. J Hepatol. 2016;65(5):921–928. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.002.Silczuk A, Habrat B. Alcohol-induced thrombocytopenia: Current review. Alcohol. 2020;86:9–16. doi: 10.1016/j.alcohol.2020.02.166.Wolber EM, Jelkmann W. Interleukin-6 increases thrombopoietin production in human hepatoma cells HepG2 and Hep3B. J Interferon Cytokine Res. 2000;20(5):499–506. doi: 10.1089/10799900050023915.Burmester H, Wolber EM, Freitag P, Fandrey J, Jelkmann W. Thrombopoietin production in wild-type and interleukin-6 knockout mice with acute inflammation. J Interferon Cytokine Res. 2005;25(7):407–413. doi: 10.1089/jir.2005.25.407.Manrai M, Dawra S, Kapoor R, Srivastava S, Singh A. Anemia in cirrhosis: An underestimated entity. World J Clin Cases. 2022;10(3):777–789. doi: 10.12998/wjcc.v10.i3.777.Brissot E, Troadec MB, Loréal O, Brissot P. Iron and platelets: A subtle, under-recognized relationship. Am J Hematol. 2021;96(8):1008–1016. doi: 10.1002/ajh.26189.Carr BI, Guerra V, Giannini EG, Farinati F, Ciccarese F, Rapaccini GL, Di Marco M, Benvegnù L, Zoli M, Borzio F, Caturelli E, Chiaramonte M, Trevisani F; Italian Liver Cancer Group. Significance of platelet and AFP levels and liver function parameters for HCC size and survival. Int J Biol Markers. 2014;29(3):e215–223. doi: 10.5301/jbm.5000064.Lin RJ, Afshar-Kharghan V, Schafer AI. Paraneoplastic thrombocytosis: the secrets of tumor self-promotion. Blood. 2014;124(2):184–187. doi: 10.1182/blood-2014-03-562538.Zanetto A, Campello E, Spiezia L, Burra P, Simioni P, Russo FP. Cancer-Associated Thrombosis in Cirrhotic Patients with Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2018;10(11):450. doi: 10.3390/cancers10110450.Liu PH, Hsu CY, Su CW, Huang YH, Hou MC, Rich NE, Fujiwara N, Hoshida Y, Singal AG, Huo TI. Thrombocytosis is associated with worse survival in patients with hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2020;40(10):2522–2534. doi: 10.1111/liv.14560.Bulanov NМ, Blyuss OB, Munblit DB, Nekliudov NA, Butnaru DV, Kodzoeva KhB, Nadinskaia MYu, Zaikin AA. [Studies and research design in medicine]. Sechenov Medical Journal. 2021;12(1):4–17. Russian. doi: 10.47093/2218-7332.2021.12.1.4-17.Буланов НМ, Блюсс ОБ, Мунблит ДБ, Неклюдов НА, Бутнару ДВ, Кодзоева ХБ, Надинская МЮ, Заикин АА. Дизайн научных исследований в медицине. Сеченовский вестник. 2021;12(1):4–17. doi: 10.47093/2218-7332.2021.12.1.4-17.Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Clinical epidemiology: the essentials. 3rd ed. Williams & Wilkins; 1996.Флетчер Р, Флетчер С, Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: пер. с англ. 3-е изд. М.: Медиа Сфера; 2004.