Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)123510.18786/2072-0505-2020-48-005ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe pro-depressive effect of levodopa in a 6-OHDA-induced hemiparkinsonism rat modelПродепрессивный эффект леводопы в модели 6-OHDA-индуцированного гемипаркинсонизма у крысhttps://orcid.org/0000-0002-6377-3356KarimovaO. S.КаримоваО. С.
Russian Federation

Olga S. Karimova – Laboratory Assistant Research Fellow, Laboratory of Immunochemistry, Department of Basic and Applied Neurobiology.

Tel.: +7 (985) 988 13 73 23 Kropotkinskiy pereulok, Moscow, 119034

Каримова Ольга Сергеевна – лаборант-исследователь лаборатории иммунохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии.119034, г. Москва, Кропоткинский переулок, 23/1Тел.: +7 (985) 988 13 73

karimovaos@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8681-5299MorozovaA. Yu.МорозоваА. Ю.
Russian Federation

Anna Yu. Morozova – MD, PhD, Senior Research Fellow, Laboratory of Neurochemistry,  Department of Basic and Applied Neurobiology.23 Kropotkinskiy pereulok, Moscow, 119034

Морозова Анна Юрьевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии.

119034, г. Москва, Кропоткинский переулок, 23

hakurate77@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0247-2717ZorkinaYa. A.ЗоркинаЯ. А.
Russian Federation

Yana A. Zorkina – PhD (in Biol.), Research Fellow, Laboratory of Immunochemistry, Department of Basic and Applied Neurobiology.23 Kropotkinskiy pereulok, Moscow, 119034

Зоркина Яна Александровна – канд. биол. наук, науч. сотр. лаборатории иммунохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии.

119034, г. Москва, Кропоткинский переулок, 23

zorkina.ya@serbsky.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6133-3421ZubkovE. A.ЗубковЕ. А.
Russian Federation

Eugene A. Zubkov – PhD (in Biol.), Senior Research Fellow, Laboratory of Neurochemistry, Department of Basic and Applied Neurobiology 23 Kropotkinskiy pereulok, Moscow, 119034

Зубков Евгений Андреевич – канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаборатории нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии.

119034, г. Москва, Кропоткинский переулок, 23

zubkov@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3480-910XUshakovaV. M.УшаковаВ. М.
Russian Federation

Valeria M. Ushakova – PhD (in Biol.), Junior Research Fellow, Laboratory of  Immunochemistry, Department of Basic and Applied Neurobiology; Educational Master of the 1st category, Chair of Higher Nervous Activity, Biological Faculty 23 Kropotkinskiy pereulok, Moscow, 1190341/2 Leninskie gory, Moscow, 119991

Ушакова Валерия Михайловна – канд. биол. наук, мл. науч. сотр. лаборатории иммунохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии; учебный мастер 1-й категории кафедры высшей нервной деятельности биологического факультета

119034, г. Москва, Кропоткинский переулок, 23119991, г. Москва, Ленинские горы, 1

ushakovavm@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8793-1833AbramovaO. V.АбрамоваО. В.
Russian Federation

Olga V. Abramova – Junior Research Fellow, Laboratory of Neurochemistry, Department of Basic and Applied Neurobiology.23 Kropotkinskiy pereulok, Moscow, 119034

Абрамова Ольга Вячеславовна – мл. науч. сотр. лаборатории нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии.

119034, г. Москва, Кропоткинский переулок, 23

abramova1128@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4386-7897ChekhoninV. P.ЧехонинВ. П.
Russian Federation

Vladimir P. Chekhonin – MD, PhD, Professor, Member of Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Basic and Applied Neurobiology; Head of the Chair of Nanobiotechnology in Medicine, Faculty of Medicine and Biology 23 Kropotkinskiy pereulok, Moscow, 1190341 Ostrovityanova ul., Moscow, 117997

Чехонин Владимир Павлович – д-р мед. наук, профессор, академик РАН, руководитель отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии; заведующий кафедрой медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета.

119034, г. Москва, Кропоткинский переулок, 23117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1

checkhoninnew@yandex.ruSerbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and NarcologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского» Минздрава РоссииLomonosov Moscow State UniversityФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»Pirogov Medical UniversityФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России1703202048122331702202017022020Copyright ©; 2020, Karimova O.S., Morozova A.Y., Zorkina Y.A., Zubkov E.A., Ushakova V.M., Abramova O.V., Chekhonin V.P.Copyright ©; 2020, Каримова О.С., Морозова А.Ю., Зоркина Я.А., Зубков Е.А., Ушакова В.М., Абрамова О.В., Чехонин В.П.2020Karimova O.S., Morozova A.Y., Zorkina Y.A., Zubkov E.A., Ushakova V.M., Abramova O.V., Chekhonin V.P.Каримова О.С., Морозова А.Ю., Зоркина Я.А., Зубков Е.А., Ушакова В.М., Абрамова О.В., Чехонин В.П.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1235

Rationale: Treatment of Parkinson's disease has been by now symptomatic. The literature on the efficacy and side effects of levodopa has been contradictory. Some authors mention an anti-depressant effect of the agent, while others believe that it is exactly levodopa that eventually induces the occurrence of depressive symptoms. Aim: To reproduce the OHDA-hemiparkinsonism rat model with subsequent assessment of both external and structural manifestations of the disorder, as well as to study the efficacy of levodopa for motor and non-motor symptoms of parkinsonism. Materials and methods: The study was performed in 52 male Wistar rats. The disease model included stereotaxic administration of neurotoxic 6-OHDA into the pars compacta of the substantia nigra. At 2 months after the administration, the animals underwent test for motor (Rotarod, cylinder, ketamine-induced rotation in the rotometer) and non-motor abnormalities (open field, social interest, conditioned escape response). Results: In 18% of the animals no hemiparkinsonism symptoms were found. 32% of rats had only motor symptoms, whereas in 50% of the animals both motor and non-motor symptoms were noted. Levodopa could partially correct the motor abnormalities, with augmentation of depressive-like behavior. Conclusion: Levodopa has shown its partial efficacy in correction of the motor symptoms caused by administration of 6-OHDA neurotoxin; however, it caused such side effects as augmentation of depressive-like behavior and anxiety.

Актуальность. Лечение болезни Паркинсона до сих пор является симптоматическим. В литературе встречаются противоречивые данные об эффективности и побочных эффектах леводопы. Одни авторы говорят об антидепрессивном действии препарата, другие полагают, что именно леводопа приводит со временем к появлению симптомов депрессии. Цель – воспроизведение модели OHDA-гемипаркинсонизма у крыс с последующим исследованием как внешних, так и структурных проявлений патологии, а также изучение эффективности леводопы в направлении нивелирования моторных и немоторных проявлений симптомов паркинсонизма. Материал и методы. Исследование проведено на 52 самцах крыс линии Wistar. Моделирование патологии осуществлено путем стереотаксического введения нейротоксина 6-OHDA в компактную часть черной субстанции. Через 2 месяца после стереотаксического введения животные были подвергнуты тестам на моторные («Ротарод», «Цилиндр», «Кетамин-индуцированное вращение в ротаметре») и немоторные нарушения («Открытое поле», «Социальный интерес», «Условная реакция пассивного избегания», «Ангедония»). Результаты. У 18% животных отсутствовали какие-либо симптомы гемипаркинсонизма, у 32% отмечены только моторные симптомы, у 50% животных обнаружены как моторные, так и немоторные симптомы. Леводопа частично нивелировала моторные нарушения, но при этом усилила депрессивно-подобное поведение. Заключение. Леводопа показала свою частичную эффективность в нивелировании моторных нарушений, вызванных введением нейротоксина 6-OHDA, однако оказала побочные эффекты, выражающиеся в усилении депрессивно-подобного поведения и тревоги.

neurodegenerative disordersParkinson's disease6-OHDAlevodopaнейродегенеративные заболеванияболезнь Паркинсона6-OHDAлеводопаTysnes OB, Storstein A. Epidemiology of Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna). 2017;124(8):901–5. doi: 10.1007/s00702-0171686-y.Pringsheim T, Jette N, Frolkis A, Steeves TD. The prevalence of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2014;29(13):1583–90. doi: 10.1002/mds.25945.Wright Willis A, Evanoff BA, Lian M, Criswell SR, Racette BA. Geographic and ethnic variation in Parkinson disease: a population-based study of US Medicare beneficiaries. Neuroepidemiology. 2010;34(3):143–51. doi: 10.1159/000275491.Левин ОС, Артемьев ДВ, Бриль ЕВ, Кулуа ТК. Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению. Практическая медицина. 2017;(1):45–51.Swick TJ, Ondo WG. Parkinson's Disease and Sleep/Wake Disturbances. In: Monti MJ, PandiPerumal SR, Chokroverty S, editors. Dopamine and Sleep: Molecular, Functional, and Clinical Aspects. Springer, Cham; 2016. p. 115–46. doi: 10.1007/978-3-319-46437-4_7.Пастухов ЮФ. Изменения характеристик парадоксального сна – ранний признак БП. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2013;63(1):75–85. doi: 10.7868/S0044467713010103.Wen MC, Chan LL, Tan LC, Tan EK. Depression, anxiety, and apathy in Parkinson's disease: insights from neuroimaging studies. Eur J Neurol. 2016;23(6):1001–19. doi: 10.1111/ene.13002.Жукова ИА, Жукова НГ, Алифирова ВМ, Никитина МА, Ижболдина ОП, Бразовская НГ. Депрессия и другие немоторные проявления болезни Паркинсона. Клиническая медицина. 2017;95(5):419–24. doi: 10.18821/00232149-2017-95-5-419-424.Ершова МВ, Иванова ЕО, Иллариошкин СН. Болезнь Паркинсона и нейротрофический гомеостаз. Нервные болезни. 2018;(1):3–9. doi: 10.24411/2071-5315-2018-11991.Lu B, Nagappan G, Guan X, Nathan PJ, Wren P. BDNF-based synaptic repair as a disease-modifying strategy for neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci. 2013;14(6):401–16. doi: 10.1038/nrn3505.Sun M, Kong L, Wang X, Lu XG, Gao Q, Geller AI. Comparison of the capability of GDNF, BDNF, or both, to protect nigrostriatal neurons in a rat model of Parkinson's disease. Brain Res. 2005;1052(2):119–29. doi: 10.1016/j.brainres.2005.05.072.Wang Y, Liu H, Du XD, Zhang Y, Yin G, Zhang BS, Soares JC, Zhang XY. Association of low serum BDNF with depression in patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2017;41:73–8. doi: 10.1016/j.parkreldis.2017.05.012.Wang Y, Liu H, Zhang BS, Soares JC, Zhang XY. Low BDNF is associated with cognitive impairments in patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2016;29:66–71. doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.05.023.Jiang L, Zhang H, Wang C, Ming F, Shi X, Yang M. Serum level of brain-derived neurotrophic factor in Parkinson's disease: a meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;88:168–74. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.07.010.Федорова НВ, Омарова СМ. Леводопаиндуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: фармакотерапия и нейрохирургическое лечение. Нервные болезни. 2017;(1): 22–30.Раимова ММ. Спектр проявлений и принципы коррекции поздних двигательных осложнений дофаминергической терапии при болезни Паркинсона и сосудистом паркинсонизме. Медицинские новости. 2016;(4): 80–2.Kim SD, Allen NE, Canning CG, Fung VSC. Parkinson disease. Handb Clin Neurol. 2018;159:173–93. doi: 10.1016/B978-0-44463916-5.00011-2.Росинская АВ, Васенина ЕЕ, Хайбуллин ТН, Левин ОС. Темп прогрессирования болезни Паркинсона при раннем и отсроченном назначении препаратов леводопы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(6 Вып. 2):77–81. doi: 10.17116/jnevro201811806277.Carvalho MM, Campos FL, Coimbra B, Pêgo JM, Rodrigues C, Lima R, Rodrigues AJ, Sousa N, Salgado AJ. Behavioral characterization of the 6-hydroxidopamine model of Parkinson's disease and pharmacological rescuing of nonmotor deficits. Mol Neurodegener. 2013;8:14. doi: 10.1186/1750-1326-8-14.Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 7 th Edition. Academic Press; 2013. 388 p.Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001;25(4):402–8. doi: 10.1006/meth.2001.1262.Molinoff PB, Axelrod J. Biochemistry of catecholamines. Annu Rev Biochem. 1971;40:465–500. doi: 10.1146/annurev.bi.40.070171.002341.Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I, Lang AE, Halliday G, Goetz CG, Gasser T, Dubois B, Chan P, Bloem BR, Adler CH, Deuschl G. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord. 2015;30(12): 1591–601. doi: 10.1002/mds.26424.Deumens R, Blokland A, Prickaerts J. Modeling Parkinson's disease in rats: an evaluation of 6-OHDA lesions of the nigrostriatal pathway. Exp Neurol. 2002;175(2):303–17. doi: 10.1006/exnr.2002.7891.Ставровская АВ, Ямщикова НГ, Ольшанский АС, Гущина АС. Опыт моделирования болезни Паркинсона: анализ поведенческих нарушений. Нервные болезни. 2018;(2): 44–50. doi: 10.24411/2071-5315-2018-12022.Xu JT, Qian Y, Wang W, Chen XX, Li Y, Li Y, Yang ZY, Song XB, Lu D, Deng XL. Effect of stromal cell-derived factor-1/CXCR4 axis in neural stem cell transplantation for Parkinson's disease. Neural Regen Res. 2020;15(1):112–9. doi: 10.4103/1673-5374.264470.Branchi I, D'Andrea I, Armida M, Cassano T, Pèzzola A, Potenza RL, Morgese MG, Popoli P, Alleva E. Nonmotor symptoms in Parkinson's disease: investigating earlyphase onset of behavioral dysfunction in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model. J Neurosci Res. 2008;86(9):2050–61. doi: 10.1002/jnr.21642.Tadaiesky MT, Dombrowski PA, Figueiredo CP, Cargnin-Ferreira E, Da Cunha C, Takahashi RN. Emotional, cognitive and neurochemical alterations in a premotor stage model of Parkinson's disease. Neuroscience. 2008;156(4):830–40. doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.08.035.Hanganu A, Degroot C, Monchi O, Bedetti C, Mejia-Constain B, Lafontaine AL, Chouinard S, Bruneau MA. Influence of depressive symptoms on dopaminergic treatment of Parkinson's disease. Front Neurol. 2014;5:188. doi: 10.3389/fneur.2014.00188.Eskow Jaunarajs KL, Dupre KB, Ostock CY, Button T, Deak T, Bishop C. Behavioral and neurochemical effects of chronic L-DOPA treatment on nonmotor sequelae in the hemiparkinsonian rat. Behav Pharmacol. 2010;21(7):627–37. doi: 10.1097/FBP.0b013e32833e7e80.Hernández VS, Luquín S, Jáuregui-Huerta F, Corona-Morales AA, Medina MP, RuízVelasco S, Zhang L. Dopamine receptor dysregulation in hippocampus of aged rats underlies chronic pulsatile L-Dopa treatment induced cognitive and emotional alterations. Neuropharmacology. 2014;82:88–100. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.11.013.Winter C, von Rumohr A, Mundt A, Petrus D, Klein J, Lee T, Morgenstern R, Kupsch A, Juckel G. Lesions of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta and in the ventral tegmental area enhance depressive-like behavior in rats. Behav Brain Res. 2007;184(2):133–41. doi: 10.1016/j.bbr.2007.07.002.