Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)117610.18786/2072-0505-2019-47-067REVIEW ARTICLEОБЗОРThe role of TNF-alpha gene (-238G/A and -308G/A) polymorphisms in the etiology and pathogenesis of inflammatory bowel diseases in various ethnic groupsРоль полиморфизма гена TNFα в положениях 238G/A и 308G/A в этиопатогенезе воспалительных заболеваний кишечника у различных этнических группhttps://orcid.org/0000-0002-2405-0198ZhilinI. V.ЖилинИ. В.
Russian Federation

Ivan V. Zhilin – MD, Proctologist, Surgeon Chita Regional Clinical Hospital; Postgraduate student Irkutsk Scientific Center of Surgery and Traumatology

7 Kokhanskogo ul., Chita, 672038,

1 Bortsov Revolyutsii ul., Irkutsk, 664003

14–411 Balyabina ul., Chita, 672000

Жилин Иван Валерьевич – врач-проктолог, хирург ГУЗ «Краевая клиническая больница»; аспирант ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии»

672038, г. Чита, ул. Коханского, 7,

664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1,

672000, г. Чита, ул. Балябина, 14–411

zhivoj1113@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7953-6523ChashkovaE. Yu.ЧашковаЕ. Ю.
Russian Federation

Elena Yu. Chashkova – MD, PhD, Head of Laboratory of Reconstructive Surgery, Scientific Department of Clinical Surgery

1 Bortsov Revolyutsii ul., Irkutsk, 664003

Чашкова Елена Юрьевна – кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией реконструктивной хирургии научного отдела клинической хирургии

664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1

https://orcid.org/0000-0002-4405-2975ZhilinaA. A.ЖилинаА. А.
Russian Federation

Albina A. Zhilina – MD, PhD, Associate Professor, Chair of Therapy, Faculty of Advanced Studies and Postgraduate Education

39a Gor'kogo ul., Chita, 672000

Жилина Альбина Александровна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов

672000, г. Чита, ул. Горького, 39а

https://orcid.org/0000-0003-4524-006XPushkarevB. S.ПушкаревБ. С.
Russian Federation

Boris S. Pushkarev – Junior Research Fellow, Laboratory of Molecular Genetics, Research Institute of Molecular Medicine

39a Gor'kogo ul., Chita, 672000

Пушкарев Борис Сергеевич – младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики Научно-исследовательского института молекулярной медицины

672000, г. Чита, ул. Горького, 39а

https://orcid.org/0000-0002-0880-9897KorotaevaN. S.КоротаеваН. С.
Russian Federation

Nataliia S. Korotaeva – MD, PhD, Senior Research Fellow, Laboratory of Reconstructive Surgery, Scientific Department of Clinical Surgery

1 Bortsov Revolyutsii ul., Irkutsk, 664003

Коротаева Наталья Сергеевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории реконструктивной хирургии научного отдела клинической хирургии

664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1

Chita Regional Clinical HospitalГУЗ « Краевая клиническая больница»Irkutsk Scientific Center of Surgery and TraumatologyФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии»Chita State Medical AcademyГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России221220194765485582411201924112019Copyright ©; 2019, Zhilin I.V., Chashkova E.Y., Zhilina A.A., Pushkarev B.S., Korotaeva N.S.Copyright ©; 2019, Жилин И.В., Чашкова Е.Ю., Жилина А.А., Пушкарев Б.С., Коротаева Н.С.2019Zhilin I.V., Chashkova E.Y., Zhilina A.A., Pushkarev B.S., Korotaeva N.S.Жилин И.В., Чашкова Е.Ю., Жилина А.А., Пушкарев Б.С., Коротаева Н.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1176

This literature review deals with specifics of the natural course of inflammatory bowel disease (IBD) in patients from various ethnic groups and -308G/A and -238G/A promoter polymorphisms in tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) gene. The search in PubMed, Medline, Еlibrary.ru databases has led to identify in total 20 studies, including 2 meta-analyses, on the role of TNF-α-308G/A and -238G/A gene polymorphism in the etiology and pathophysiology of IBD. The TNF-α-308G/A polymorphism is associated with increased secretion of this proinflammatory cytokine, whereas the TNF-α-238G/A genotype is characterized by reduced TNF-α secretion. A  number of studies have shown an association between TNF-α-308G/A gene polymorphism and severe course of IBD, requiring more active treatment of patients (cytostatics, corticosteroids, biological agents). Some investigators have found that the patients carriers of TNF-α-308G/A had a  higher probability of surgical interventions. The association between TNF-α-308G/A and the phenotypic characteristics of IBD has been identified in studies performed in Europe, Asia, and Russia. The association of this polymorphism with the prevalence of ulcerative colitis has been proven in some studies, in particular, in the Asian population. Similar associations have been noted in few publications originating from Europe and North America, while some studies have found no links between TNF-α-308G/A, -238G/A, and the course of IBD. TNF-α-238G/A gene polymorphism has not shown any significance for the prevalence and course of ulcerative colitis and Crohn's disease. One can assume that the differences in the study results arising from one and the same geographical area are related to genetic heterogeneity of the study groups, phenotypic variances between the study subjects, as well as relatively small sample sizes. Currently, the search for genetic, biochemical and other prognostic criteria for IBD course is in progress. There are studies in progress to investigate the mechanisms of transformation of the genetic information into the particulars of ulcerative colitis and Crohn's disease manifestations, with consideration of ethnicity.

В обзоре литературы рассматриваются особенности течения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и полиморфизм гена фактора некроза опухоли альфа (TNFα) в  положениях 308G/A и 238G/A у пациентов различных этнических групп. По результатам поиска в  базах данных литературы PubMed, Medline, Еlibrary. ru отобрано 20 исследований, в  том числе 2  метаанализа, посвященных изучению роли полиморфизма гена TNFα308G/A и TNFα238G/A в этиопатогенезе ВЗК. Полиморфная вариация 308G/A соответствует повышенной секреции одноименного провоспалительного цитокина, генотип 238G/A характеризуется сниженной секрецией TNFα. Ряд исследователей указывают на наличие корреляции полиморфизма гена TNFα в положении 308G/A с тяжелым течением ВЗК, при котором необходимо более активное лечение пациентов (назначение цитостатиков, кортикостероидов, препаратов биологической терапии). В  некоторых публикациях отмечено, что у  пациентов-носителей варианта TNFα308G/A чаще возникает необходимость оперативных вмешательств. Взаимосвязь варианта TNFα308G/А с  фенотипическими особенностями ВЗК выявлена в  работах ряда исследовательских центров Европы, Азии, России. На азиатской популяции доказана корреляция данного полиморфизма с распространенностью язвенного колита. Подобные ассоциации отмечены в  единичных публикациях из Европы и  Северной Америки. Вместе с  тем существуют исследования, где связи TNFα308G/A и  TNFα238G/A с  течением ВЗК не обнаружено. TNFα238G/A не показал значимых результатов в  распространенности и  клиническом течении ВЗК. Предположительно, различия в  результатах, полученных в  исследованиях из одного географического региона, обусловлены генетической неоднородностью групп, фенотипической гетерогенностью испытуемых, а  также относительно небольшим размером выборки. В  настоящее время проводится поиск генетических, биохимических и других прогностических критериев течения ВЗК. Исследуются пути реализации генетической информации в особенностях проявления язвенного колита и  болезни Крона с  учетом расовой принадлежности.

inflammatory bowel diseaseTNF-α gene polymorphismethnic groupsвоспалительные заболевания кишечникаполиморфизм гена TNFαэтнические группы1. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2011;140(6):1785–94. doi: 10.1053/j.gastro.2011.01.055.2.Gajendran M, Loganathan P, Catinella AP, Hashash JG. A comprehensive review and update on Crohn's disease. Dis Mon. 2018;64(2):20–57. doi: 10.1016/j.disamonth.2017.07.001.3. Yamamoto-Furusho JK, Sarmiento-Aguilar A, Toledo-Mauriño JJ, Bozada-Gutiérrez KE, Bosques-Padilla FJ, Martínez-Vázquez MA, Marroquín-Jiménez V, García-Figueroa R, Jaramillo-Buendía C, Miranda-Cordero RM, Valenzuela-Pérez JA, Cortes-Aguilar Y, Jacobo-Karam JS, Bermudez-Villegas EF; EPIMEX Study Group. Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in Mexico from a nationwide cohort study in a period of 15 years (2000-2017). Medicine (Baltimore). 2019;98(27):e16291. doi: 10.1097/MD.0000000000016291.4. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2011;474(7351):307–17. doi: 10.1038/nature10209.5.Anderson CA, Boucher G, Lees CW, Franke A, D'Amato M, Taylor KD, Lee JC, Goyette P, Imielinski M, Latiano A, Lagacé C, Scott R, Amininejad L, Bumpstead S, Baidoo L, Baldassano RN, Barclay M, Bayless TM, Brand S, Büning C, Colombel JF, Denson LA, De Vos M, Dubinsky M, Edwards C, Ellinghaus D, Fehrmann RS, Floyd JA, Florin T, Franchimont D, Franke L, Georges M, Glas J, Glazer NL, Guthery SL, Haritunians T, Hayward NK, Hugot JP, Jobin G, Laukens D, Lawrance I, Lémann M, Levine A, Libioulle C, Louis E, McGovern DP, Milla M, Montgomery GW, Morley KI, Mowat C, Ng A, Newman W, Ophoff RA, Papi L, Palmieri O, Peyrin-Biroulet L, Panés J, Phillips A, Prescott NJ, Proctor DD, Roberts R, Russell R, Rutgeerts P, Sanderson J, Sans M, Schumm P, Seibold F, Sharma Y, Simms LA, Seielstad M, Steinhart AH, Targan SR, van den Berg LH, Vatn M, Verspaget H, Walters T, Wijmenga C, Wilson DC, Westra HJ, Xavier RJ, Zhao ZZ, Ponsioen CY, Andersen V, Torkvist L, Gazouli M, Anagnou NP, Karlsen TH, Kupcinskas L, Sventoraityte J, Mansfield JC, Kugathasan S, Silverberg MS, Halfvarson J, Rotter JI, Mathew CG, Griffiths AM, Gearry R, Ahmad T, Brant SR, Chamaillard M, Satsangi J, Cho JH, Schreiber S, Daly MJ, Barrett JC, Parkes M, Annese V, Hakonarson H, Radford-Smith G, Duerr RH, Vermeire S, Weersma RK, Rioux JD. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47. Nat Genet. 2011;43(3):246–52. doi: 10.1038/ng.764.6. Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Ассоциация колопроктологов России, Общество по изучению воспалительных заболеваний кишечника при Ассоциации колопроктологов России. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом [Интернет]. 2013. Доступно на: http://www.gnck.ru/rec/recommendation_yk_v16.pdf.7. Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Ассоциация колопроктологов России, Общество по изучению воспалительных заболеваний кишечника при Ассоциации колопроктологов России. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных с болезнью Крона. 2013. Доступно на: http://www.gnck.ru/rec/recommendation_bk_v16.pdf.8. Коненков ВИ, Смольникова МВ. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов. Медицинская иммунология. 2003;5(1–2):11–28.9. Щукина ОБ, Собко ВЮ, Горбачева ДШ, Григорян ВВ, Насыхова ЮА, Васильев СВ. Прогнозирование хирургического лечения болезни Крона. Колопроктология. 2015;4(54): 33–40.10.Насыхова ЮА, Семенов НВ, Харитонов АГ, Иващенко ТЭ, Щукина ОБ, Барановский АЮ, Баранов ВС. Анализ полиморфизма генов NOD2/CARD15 и TNFα у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Молекулярная медицина. 2010;(3):32–7.11. Сташкевич ДС, Бурмистрова АЛ, Кобеляцкая АА. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNFα у больных неспецифическим язвенным колитом русской популяции Челябинской области. Современные проблемы науки и образования [Интернет]. 2016;4. Доступно на: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25083.12. Валуйских ЕЮ, Светлова ИО, Курилович СА, Осипенко МФ, Максимов ВН, Воевода МИ. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008;18(6):68–75.13. Сташкевич ДС, Бурмистрова АЛ, Иванова ЕЛ, Тимофеева СВ, Сорокин АВ, Шамурова ЮЮ. Ассоциация полиморфизма промоторной области гена IL-10 с предрасположенностью к синдрому раздраженного кишечника у русских Челябинской области. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2012;4(41):245–6.14. Sashio H, Tamura K, Ito R, Yamamoto Y, Bamba H, Kosaka T, Fukui S, Sawada K, Fukuda Y, Tamura K, Satomi M, Shimoyama T, Furuyama J. Polymorphisms of the TNF gene and the TNF receptor superfamily member 1B gene are associated with susceptibility to ulcerative colitis and Crohn's disease, respectively. Immunogenetics. 2002;53(12):1020–7. doi: 10.1007/s00251-001-0423-7.15. Ceciliani F, Giordano A, Spagnolo V. The systemic reaction during inflammation: the acutephase proteins. Protein Pept Lett. 2002;9(3): 211–23. doi: 10.2174/0929866023408779.16. Kawaguchi T, Mori M, Saito K, Suga Y, Hashimoto M, Sako M, Yoshimura N, Uo M, Danjo K, Ikenoue Y, Oomura K, Shinozaki J, Mitsui A, Kajiura T, Suzuki M, Takazoe M. Food antigen-induced immune responses in Crohn's disease patients and experimental colitis mice. J Gastroenterol. 2015;50(4):394–405. doi: 10.1007/s00535-014-0981-8.17. Макейкина МА, Ливзан МА. Генетические прогностические факторы течения неспецифического язвенного колита. Практическая медицина. 2012;9(65):133–6.18.Han Z, Li C, Han S, Han Y, Qiu J, Shi Y, Wang J, Sun A, Ding J, Wu K, Fan D. Meta-analysis: polymorphisms in TNF-alpha gene promoter and Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):159–70. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04340.x.19.Nourian M, Chaleshi V, Pishkar L, Azimzadeh P, Baradaran Ghavami S, Balaii H, Alinaghi S, Shahrokh S, Asadzadeh Aghdaei H, Zali MR. Evaluation of tumor necrosis factor (TNF)-α mRNA expression level and the rs1799964 polymorphism of the TNF-α gene in peripheral mononuclear cells of patients with inflammatory bowel diseases. Biomed Rep. 2017;6(6):698–702. doi: 10.3892/br.2017.908.20. Rahbar Kafshboran H, Bonyadi M, Miri H, Haghi M, Nikravesh A, Abdolmohammadi R, Hossein Somi M, Khoshbaten M. Association of TNF-α -857 Polymorphism with Inflammatory Bowel Disease in a Group of Iranian Azeri Individuals. Middle East J Dig Dis. 2014;6(1):28–31.21. Ladic A, Bozina N, Cukovic-Cavka S, Krznaric Z. AZA-related toxicity isn't aggravated by concomitant drugs in IBD patients. J Crohns Colitis. 2017;11 Suppl 1:S373. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.699.22. Zalizko P, Stefanovics J, Erts R, Rovite V, Klovins J, Pukitis A, Stradins P. Unexplained higher frequency of mutant thiopurine S-methyltransferase genotypes in inflammatory bowel disease patients of Latvia population. J Crohns Colitis. 2019;13 Suppl 1:S537. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy222.950.23. Piñero P, Juanola O, Gutiérrez A, Zapater P, Giménez P, Steinert A, Sempere L, Gonzalez-Navajas JM, Niess J, Francés R. IL-26 genetic polymorphisms impair cytokine response to bacterial DNA translocation and increase anti-TNF consumption in patients with Crohn's disease. J Crohns Colitis. 2017;11 Suppl 1:S115–6. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.202.24.Hart A, Li K, Gasink C, Jacobstein D, Brodmerkel C. Genome-wide association study of baseline disease characteristics and response to Ustekinumab in moderate to severe Crohn's disease. J Crohns Colitis. 2017;11 Suppl 1:S54. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.083.25. Buisson A, Vazeille E, Ouchchane L, Goutte M, Hugot GP, Dubois A, Minet Quinard R, Bouvier D, Bommelaer G, Barnich N. Macrophages from Crohn's disease patients showed a defect to control adherent-invasive Escherichia coli replication influenced by genetic host factors. J Crohns Colitis. 2017;11 Suppl 1:S77. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.123.26. Zipperlen K, Peddle L, Melay B, Hefferton D, Rahman P. Association of TNF-alpha polymorphisms in Crohn disease. Hum Immunol. 2005;66(1):56–9. doi: 10.1016/j.humimm.2004.10.004.27. Cantor MJ, Nickerson P, Bernstein CN. The role of cytokine gene polymorphisms in determining disease susceptibility and phenotype in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2005;100(5):1134–42. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.40979.x.28. Cadena-Sandoval D1, Alemán-Ávila I, Barbosa-Cobos RE, Becerril-Mendoza LT, Fragoso JM, Ramírez-Bello J. Tumor necrosis factor (TNF) and TNFR1 polymorphisms are not risk factors for rheumatoid arthritis in a Mexican population. Mol Biol Rep. 2018;45(3):227–32. doi: 10.1007/s11033-018-4155-2.29. Ramírez-Bello J, Cadena-Sandoval D, Mendoza-Rincón JF, Barbosa-Cobos RE, Sánchez-Muñoz F, Amezcua-Guerra LM, Sierra-Martínez M, Jiménez-Morales S. Tumor necrosis factor gene polymorphisms are associated with systemic lupus erythematosus susceptibility or lupus nephritis in Mexican patients. Immunol Res. 2018;66(3):348–54. doi: 10.1007/s12026-018-8993-8.30. Chen L, Huang Z, Liao Y, Yang B, Zhang J. Association between tumor necrosis factor polymorphisms and rheumatoid arthritis as well as systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Braz J Med Biol Res. 2019;52(3):e7927. doi: 10.1590/1414-431X20187927.31. Yamamoto-Furusho JK, Uscanga LF, Vargas-Alarcón G, Rodríguez-Pérez JM, Zuñiga J, Granados J. Polymorphisms in the promoter region of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and the HLA-DRB1 locus in Mexican mestizo patients with ulcerative colitis. Immunol Lett. 2004;95(1):31–5. doi: 10.1016/j.imlet.2004.05.015.32. Vatay A, Bene L, Kovács A, Prohászka Z, Szalai C, Romics L, Fekete B, Karádi I, Füst G. Relationship between the tumor necrosis factor alpha polymorphism and the serum C-reactive protein levels in inflammatory bowel disease. Immunogenetics. 2003;55(4):247–52. doi: 10.1007/s00251-003-0575-8.33. Kim TH, Kim BG, Shin HD, Kim JW, Kim CG, Kim JS, Jung HC, Song IS. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene polymorphisms in Korean patients with inflammatory bowel disease. Korean J Gastroenterol. 2003;42(5):377–86. Korean.34.Al-Meghaiseeb ES, Al-Robayan AA, Al-Otaibi MM, Arfin M, Al-Asmari AK. Association of tumor necrosis factor-α and -β gene polymorphisms in inflammatory bowel disease. J Inflamm Res. 2016;9:133–40. doi: 10.2147/JIR.S101225.35.González S, Rodrigo L, Martínez-Borra J, LópezVázquez A, Fuentes D, Niño P, Cadahía V, Saro C, Dieguez MA, López-Larrea C. TNF-alpha -308A promoter polymorphism is associated with enhanced TNF-alpha production and inflammatory activity in Crohn's patients with fistulizing disease. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1101– 6. doi: 10.1111/j.1572-0241.2003.07416.x.36. Cucchiara S, Latiano A, Palmieri O, Canani RB, D'Incà R, Guariso G, Vieni G, De Venuto D, Riegler G, De'Angelis GL, Guagnozzi D, Bascietto C, Miele E, Valvano MR, Bossa F, Annese V; Italian Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha but not MDR1 influence response to medical therapy in pediatric-onset inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44(2):171–9. doi: 10.1097/MPG.0b013e31802c41f3.37. Sýkora J, Subrt I, Dìdek P, Siala K, Schwarz J, Machalová V, Varvarovská J, Pazdiora P, Pozler O, Stozický F. Cytokine tumor necrosis factor-alpha A promoter gene polymorphism at position -308 G-->A and pediatric inflammatory bowel disease: implications in ulcerative colitis and Crohn's disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42(5):479–87. doi: 10.1097/01.mpg.0000221917.80887.9e.38.Naderi N, Farnood A, Dadaei T, Habibi M, Balaii H, Firouzi F, Mahban A, Soltani M, Zali M. Association of Tumor Necrosis Factor Alpha Gene Polymorphisms with Inflammatory Bowel Disease in Iran. Iran J Public Health. 2014;43(5):630–6.39. Bonyadi M, Abdolmohammadi R, Jahanafrooz Z, Somy MH, Khoshbaten M. TNF-alpha gene polymorphisms in Iranian Azari Turkish patients with inflammatory bowel diseases. Saudi J Gastroenterol. 2014;20(2):108–12. doi: 10.4103/1319-3767.129475.40. Celik Y, Dagli U, Kiliç MY, Törüner M, Ozen SC, Ozkan M, Soykan I, Cetinkaya H, Ulker A, Ozden A, Bozdayi AM. Cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2006;41(5): 559–65. doi: 10.1080/00365520500349523.41. Senhaji N, Serrano A, Badre W, Serbati N, Karkouri M, Zaid Y, Nadifi S, Martin J. Association of inflammatory cytokine gene polymorphisms with inflammatory bowel disease in a Moroccan cohort. Genes Immun. 2016;17(1):60–5. doi: 10.1038/gene.2015.52.42. Song Y, Wu KC, Zhang L, Hao ZM, Li HT, Zhang LX, Qiao TD, Li CN, Fan DM. Correlation between a gene polymorphism of tumor necrosis factor and inflammatory bowel disease. Chin J Dig Dis. 2005;6(4):170–4. doi: 10.1111/j.1443-9573.2005.00226.x.43. Cao Q, Zhu Q, Wu ML, Hu WL, Gao M, Si JM. Genetic susceptibility to ulcerative colitis in the Chinese Han ethnic population: association with TNF polymorphisms. Chin Med J (Engl). 2006;119(14):1198–203.44. Sashio H, Tamura K, Ito R, Yamamoto Y, Bamba H, Kosaka T, Fukui S, Sawada K, Fukuda Y, Tamura K, Satomi M, Shimoyama T, Furuyama J. Polymorphisms of the TNF gene and the TNF receptor superfamily member 1B gene are associated with susceptibility to ulcerative colitis and Crohn's disease, respectively. Immunogenetics. 2002;53(12):1020–7. doi: 10.1007/s00251-001-0423-7.45. Lu Z, Chen L, Li H, Zhao Y, Lin L. Effect of the polymorphism of tumor necrosis factor-alpha-308 G/A gene promoter on the susceptibility to ulcerative colitis: a meta-analysis. Digestion. 2008;78(1):44–51. doi: 10.1159/000158605.46.Han Z, Li C, Han S, Han Y, Qiu J, Shi Y, Wang J, Sun A, Ding J, Wu K, Fan D. Meta-analysis: polymorphisms in TNF-alpha gene promoter and Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):159–70. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04340.x.47. Ferguson LR, Huebner C, Petermann I, Gearry RB, Barclay ML, Demmers P, McCulloch A, Han DY. Single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene affects inflammatory bowel diseases risk. World J Gastroenterol. 2008;14(29):4652–61. doi: 10.3748/wjg.14.4652.