Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1175310.18786/2072-0505-2023-51-016ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleVincristine polyneuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia: the association with the hereditary rs924607 polymorphism in the CEP72 geneВинкристиновая полинейропатия у детей с острым лимфобластным лейкозом: взаимосвязь c генетическим вариантом rs924607 в гене CEP72https://orcid.org/0000-0002-4595-10244880-6913KoryakinaOksana V.КорякинаОксана Валерьевна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Nervous Diseases, Neurosurgery and Medical Genetics, Medical and Preventive Faculty; Neurologist, Department of Neurology

канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики лечебно-профилактического факультета; врач-невролог неврологического отделения

koryakina09@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5250-735123980382009919-9048KovtunOlga P.КовтунОльга Петровна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Member of Russ. Acad. Sci., Rector

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, ректор

usma@usma.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9881-6221TsaurGrigory A.ЦаурГригорий Анатольевич
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Clinical Laboratory Diagnostics and Bacteriology; Head of Laboratory of Molecular Biology, Immunophenotyping and Pathomorphology; Leading Research Fellow, Laboratory of Cellular Therapy for Oncohematological Disorders

д-р мед. наук, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики и бактериологии; заведующий лабораторией молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии; вед. науч. сотр. лаборатории клеточной терапии онкогематологических заболеваний

tsaurGA@mis66.ruTsygankoElena V.ЦыганкоЕлена Владимировна
Russian Federation

Biologist, Laboratory of Molecular Biology, Immunophenotyping and Pathomorphology; Research Fellow, Laboratory of Molecular Genetic Testing

биолог лаборатории молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии; науч. сотр. лаборатории молекулярно-генетических исследований

tsygankoEV@mis66.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1885-39122823-4090FechinaLarisa G.ФечинаЛариса Геннадьевна
Russian Federation

MD, PhD, Deputy Chief Physician for Oncology and Hematology; Leading Research Fellow, Laboratory of Cellular Therapy for Oncohematological Disorders

канд. мед. наук, заместитель главного врача по онкологии и гематологии, вед. науч. сотр. лаборатории клеточной терапии онкогематологических заболеваний

fechinalg@mis66.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0966-957170039166134813-8710BazarnyiVladimir V.БазарныйВладимир Викторович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Chief Research Fellow, Central Research Laboratory

д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотр. центральной научно-исследовательской лаборатории

vlad-bazarny@yandex.ruUral State Medical UniversityФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииRegional Children's Clinical Hospital, YekaterinburgГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»Research Institute of Medical Cell TechnologiesГАУЗ СО «Центр специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»12072023020820235131631702505202322062023Copyright ©; 2023, Koryakina O.V., Kovtun O.P., Tsaur G.A., Tsyganko E.V., Fechina L.G., Bazarnyi V.V.Copyright ©; 2023, Корякина О.В., Ковтун О.П., Цаур Г.А., Цыганко Е.В., Фечина Л.Г., Базарный В.В.2023Koryakina O.V., Kovtun O.P., Tsaur G.A., Tsyganko E.V., Fechina L.G., Bazarnyi V.V.Корякина О.В., Ковтун О.П., Цаур Г.А., Цыганко Е.В., Фечина Л.Г., Базарный В.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/11753

Background: Vincristine polyneuropathy is a major neurotoxic complication of treatment for acute lymphoblastic leukemia in children. A close relationship between genetic variants in candidate genes associated with the vincristine neurotoxicity in various ethnic groups has been proposed. Therefore, identification of the genetic risk factors underlying the predisposition to vincristine polyneuropathy could allow the development of effective tools for preventive diagnostics aimed at identifying a high-risk group among patients treated with vincristine for a personalized approach to their chemotherapy.

Aim: To study an association between the rs924607 polymorphism of the CEP72 gene and vincristine polyneuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia.

Materials and methods: This single center cohort study enrolled 199 children aged 3 to 17 years with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia, who received ALL-MB 2015 chemotherapy regimen. All patients were genotyped for the single nucleotide variant rs924607 in the CEP72 gene by real-time polymerase chain reaction and subsequent allelic discrimination. A comparative analysis of the incidence and clinical signs of vincristine polyneuropathy depending on the carrier of the genetic polymorphism was performed.

Results: The incidence of vincristine polyneuropathy in the study pediatric group was 81.0% (n = 161); mostly these were patients with NCI-STCAE grade 2 severity. The rs924607 single nucleotide variant in the CEP72 gene was significantly associated with the neurotoxic complication, with 19.1% (n = 38) of the patients were homozygous for the minor allele (rs924607 genotype TT) and 46.2% (n = 92) had the ST genotype. Among the carriers of at least one rs924607 risk allele (T), the odds ratio for vincristine polyneuropathy was 2.91 (95% confidence interval 1.41–5.99, p = 0.004). No significant association between the genetic variant assessed and clinical signs of vincristine-induced polyneuropathy was found.

Conclusion: The single nucleotide rs924607 polymorphism of the CEP72 gen can be a putative pharmacogenetic marker for vincristine polyneuropathy.

Обоснование. Винкристиновая полинейропатия – основное нейротоксическое осложнение при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Считается, что между генетическими вариантами в генах-кандидатах, ассоциированных с проявлениями нейротоксичности винкристина в различных этнических группах, существует тесная взаимосвязь. Следовательно, идентификация генетических факторов риска, лежащих в основе предрасположенности к винкристиновой полинейропатии, позволит разработать эффективные методы превентивной диагностики, направленной на определение группы высокого риска среди пациентов, получающих винкристин, для персонализированного подхода в химиотерапии.

Цель – изучить взаимосвязь между генетическим вариантом rs924607 в гене CEP72 и винкристиновой полинейропатией у детей с острым лимфобластным лейкозом.

Материал и методы. В одноцентровом когортном исследовании участвовали 199 детей в возрасте от 3 до 17 лет с впервые установленным острым лимфобластным лейкозом, которые получали химиотерапию по протоколу ALL-MB 2015. Всем пациентам выполнили генотипирование однонуклеотидного варианта rs924607 в гене CEP72 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с последующей оценкой результатов методом аллельной дискриминации и провели сравнительный анализ частоты встречаемости, клинических признаков винкристиновой полинейропатии в зависимости от носительства изучаемого генетического варианта.

Результаты. Частота встречаемости винкристиновой полинейропатии в исследуемой группе детей составила 81,0% (n = 161). Среди них преобладали пациенты, имеющие 2-ю степень тяжести по шкале NCI-СTCAE. Однонуклеотидный вариант rs924607 в гене CEP72 имел значительно выраженную связь с данным нейротоксическим осложнением. При этом 19,1% (n = 38) пациентов были гомозиготными по минорной аллели (генотип ТТ), а 46,2% (n = 92) имели гетерозиготный генотип СТ. Среди пациентов, имевших хотя бы одну аллель риска (Т), отношение шансов развития винкристиновой полинейропатии составило 2,91 (95% доверительный интервал 1,41-5,99, p = 0,004). Статистически значимой связи между изучаемым генетическим вариантом и клиническими признаками полинейропатии, индуцированной винкристином, нами не выявлено.

Заключение. Однонуклеотидный вариант rs924607 в гене CEP72 может рассматриваться в качестве предполагаемого фармакогенетического маркера при винкристиновой полинейропатии.

vincristineneurotoxicityacute leukemiapolyneuropathygenetic variantCEP72винкристиннейротоксичностьострый лейкозполинейропатиягенетический вариантCEP72ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»Ural State Medical UniversityKaprin AD, V. V. Starinskiy VV, Shakhzadova AO, editors. [Malignant neoplasms in Russia in 2020 (incidence and mortality)]. Moscow: MNIOI im. P. A. Gertsena – filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii; 2021. 252 p. Russian.Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО, ред. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021. 252 с.Yi X. Sixty Percent of Childhood Tumors in Our Country Are Leukemia. Chi Acad J Electr Publ House, B01. 2021. doi: 10.44211/n.cnki.nysbz.2021.000050.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48. doi: 10.3322/caac.21763.Rumyantsev AG. [Evolution of acute lymphoblastic leukemia treatment in children]. Pediatria n. a. G. N. Speransky. 2016;95(4):11-22.Румянцев АГ. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия им. Г. Н. Сперанского. 2016;95(4):11-22.Toft N, Birgens H, Abrahamsson J, Griškevičius L, Hallböök H, Heyman M, Klausen TW, Jónsson ÓG, Palk K, Pruunsild K, Quist-Paulsen P, Vaitkeviciene G, Vettenranta K, Åsberg A, Frandsen TL, Marquart HV, Madsen HO, Norén-Nyström U, Schmiegelow K. Results of NOPHO ALL2008 treatment for patients aged 1-45 years with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2018;32(3):606-615. doi: 10.1038/leu.2017.265.Zaeva GE, Valiev TT, Gavrilenko TF, Moiseenko EI, Medvedovskaya EG, Mikhailova SN, Sinyagina YV. [Long-term effects of pediatric cancer therapy: 35-year clinical experience]. Journal of Modern Oncology. 2016;18(1):55-60. Russian.Заева ГЕ, Валиев ТТ, Гавриленко ТФ, Моисеенко ЕИ, Медведовская ЕГ, Михайлова СН, Синягина ЮВ. Отдаленные последствия терапии злокачественных опухолей у детей: 35-летний опыт клинических наблюдений. Современная онкология. 2016;18(1):55-60.Inaba H, Mullighan CG. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2020;105(11):2524-2539. doi: 10.3324/haematol.2020.247031.Valiev TT, Shervashidze MA, Belysheva TS. [Toxicity assessment of acute lymphoblastic leukemia treatment protocol ALL IC-BFM 2002]. Oncohematology. 2022;17(3):137-159. Russian. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-137-159.Валиев ТТ, Шервашидзе МА, Белышева ТС. Оценка токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкогематология. 2022;17(3):137-159. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-137-159.Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2004;4(4):253-265. doi: 10.1038/nrc1317.Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology; the Cooperative Moscow-Berlin Group for the study of acute lymphoblastic leukemia in children. ALL-MB 2015 [Internet]. 2015 Oct 10. Russian. Available from: https://fnkc.ru/docs/ALLMB2015.pdf.Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева; Кооперативная группа Москва – Берлин по исследованию острого лимфобластного лейкоза у детей. ALL-MB 2015 [Интернет]. 10.10.2015. Доступно на: https://fnkc.ru/docs/ALLMB2015.pdf.Zykov VP, Shiretorova DCh, Shadrin VN, Chuchin MYu, Begasheva OI, Komarova IB, Stepanishchev IL. [Research methods in pediatric neurology: study guide. Moscow: Triada-X; 2004. 112 p. Russian.Зыков ВП, Ширеторова ДЧ, Шадрин ВН, Чучин МЮ, Бегашева ОИ, Комарова ИБ, Степанищев ИЛ. Методы исследования в детской неврологии: учебное пособие. М.: Триада-Х; 2004. 112 с.U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (СТСАЕ) [Internet]. Version 5.0. 2017 Nov 27. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.Sanadze AG, Kasatkina LF. [Clinical electromyography for practicing neurologists. 3rd ed., rev. and enlarg.]. Moscow: GEOTAR-Media; 2022. 80 p. Russian.Санадзе АГ, Касаткина ЛФ. Клиническая электромиография для практических неврологов. 3-е изд., перераб. и дополн. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2022. 80 с.Ministry of Health of the Russian Federation. Acute lymphoblastic leukemia: clinical guidelines [Internet]. 2020 May 19. Russian. Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/529_1.Министерство здравоохранения Российской Федерации. Острый лимфобластный лейкоз: клинические рекомендации [Интернет]. 19.05.2020. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/529_1.Nikolaev SG. [Electromyography: a clinical tutorial. 2nd ed., rev. and enlarg.]. Ivanovo: Neyrosoft; 2019. 392 p. Russian.Николаев СГ. Электромиография: клинический практикум. 2-е изд., испр. и дополн. Иваново: Нейрософт; 2019. 392 с.Gurieva OD, Savelyeva MI, Valiev TT. [Genetic basis of clinical variants of chemotherapy toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia (literature review)]. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2021;8(4):60-70. Russian. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-60-70.Гурьева ОД, Савельева МИ, Валиев ТТ. Генетические основы клинических вариантов токсичности химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (обзор литературы). Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2021;8(4):60-70. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-60-70.Yang QY, Hu YH, Guo HL, Xia Y, Zhang Y, Fang WR, Li YM, Xu J, Chen F, Wang YR, Wang TF. Vincristine-Induced Peripheral Neuropathy in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Genetic Variation as a Potential Risk Factor. Front Pharmacol. 2021;12:771487. doi: 10.3389/fphar.2021.771487.Sims RP. The effect of race on the CYP3A-mediated metabolism of vincristine in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J Oncol Pharm Pract. 2016;22(1):76-81. doi: 10.1177/1078155214553143.Ceppi F, Langlois-Pelletier C, Gagné V, Rousseau J, Ciolino C, De Lorenzo S, Kevin KM, Cijov D, Sallan SE, Silverman LB, Neuberg D, Kutok JL, Sinnett D, Laverdière C, Krajinovic M. Polymorphisms of the vincristine pathway and response to treatment in children with childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics. 2014;15(8):1105-1116. doi: 10.2217/pgs.14.68.Wright GEB, Amstutz U, Drögemöller BI, Shih J, Rassekh SR, Hayden MR, Carleton BC, Ross CJD; Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety Consortium. Pharmacogenomics of Vincristine-Induced Peripheral Neuropathy Implicates Pharmacokinetic and Inherited Neuropathy Genes. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(2):402-410. doi: 10.1002/cpt.1179.Oshimori N, Li X, Ohsugi M, Yamamoto T. CEP72 regulates the localization of key centrosomal proteins and proper bipolar spindle formation. EMBO J. 2009;28(14):2066-2076. doi: 10.1038/emboj.2009.161.Diouf B, Crews KR, Lew G, Pei D, Cheng C, Bao J, Zheng JJ, Yang W, Fan Y, Wheeler HE, Wing C, Delaney SM, Komatsu M, Paugh SW, McCorkle JR, Lu X, Winick NJ, Carroll WL, Loh ML, Hunger SP, Devidas M, Pui CH, Dolan ME, Relling MV, Evans WE. Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2015;313(8):815-823. doi: 10.1001/jama.2015.0894.Gutierrez-Camino A, Martin-Guerrero I, Lopez-Lopez E, Echebarria-Barona A, Zabalza I, Ruiz I, Guerra-Merino I, Garcia-Orad A. Lack of association of the CEP72 rs924607 TT genotype with vincristine-related peripheral neuropathy during the early phase of pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment in a Spanish population. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(2):100-102. doi: 10.1097/FPC.0000000000000191.Zgheib NK, Ghanem KM, Tamim H, Aridi C, Shahine R, Tarek N, Saab R, Abboud MR, El-Solh H, Muwakkit SA. Genetic polymorphisms in candidate genes are not associated with increased vincristine-related peripheral neuropathy in Arab children treated for acute childhood leukemia: a single institution study. Pharmacogenet Genomics. 2018;28(8):189-195. doi: 10.1097/FPC.0000000000000345.Gilchrist LS, Marais L, Tanner L. Comparison of two chemotherapy-induced peripheral neuropathy measurement approaches in children. Support Care Cancer. 2014;22(2):359-366. doi: 10.1007/s00520-013-1981-6.van de Velde ME, Kaspers GL, Abbink FCH, Wilhelm AJ, Ket JCF, van den Berg MH. Vincristine-induced peripheral neuropathy in children with cancer: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;114:114-130. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.04.004.Okada N, Hanafusa T, Sakurada T, Teraoka K, Kujime T, Abe M, Shinohara Y, Kawazoe K, Minakuchi K. Risk Factors for Early-Onset Peripheral Neuropathy Caused by Vincristine in Patients With a First Administration of R-CHOP or R-CHOP-Like Chemotherapy. J Clin Med Res. 2014;6(4):252-260. doi: 10.14740/jocmr1856w.Rosca L, Robert-Boire V, Delisle JF, Samson Y, Perreault S. Carboplatin and vincristine neurotoxicity in the treatment of pediatric low-grade gliomas. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(11): e27351. doi: 10.1002/pbc.27351.Courtemanche H, Magot A, Ollivier Y, Rialland F, Leclair-Visonneau L, Fayet G, Camdessanché JP, Péréon Y. Vincristine-induced neuropathy: Atypical electrophysiological patterns in children. Muscle Nerve. 2015;52(6):981-985. doi: 10.1002/mus.24647.Al-Mazidi S, Alotaibi M, Nedjadi T, Chaudhary A, Alzoghaibi M, Djouhri L. Blocking of cytokines signalling attenuates evoked and spontaneous neuropathic pain behaviours in the paclitaxel rat model of chemotherapy-induced neuropathy. Eur J Pain. 2018;22(4):810-821. doi: 10.1002/ejp.1169.