Email this article Ethnic variability of pharmacogenetic TPMT and NUDT15 variants in Russian populations: Implications for personalized thiopurine therapy
- Authors: Gilyazova I.R.1,2, Karunas A.S.1, Bermisheva M.A.1,2, Akhmetshin A.A.1, Pushkareva A.E.2, Ekomasova N.V.3, Dzhaubermezov M.A.3, Khidiyatova I.M.1, Khusnutdinova E.K.1
-
Affiliations:
- Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences
- Bashkir State Medical University
- Ufa University of Science and Technology
- Section: ARTICLES
- Published: 24.08.2026
- URL: https://almclinmed.ru/jour/article/view/17688
- DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2026-54-013
- ID: 17688
Cite item
Full Text
Abstract
Background: Thiopurines, including azathioprine and 6-mercaptopurine, are widely used in the treatment of inflammatory and autoimmune diseases, as well as hematological malignancies; however, their use is limited by the risk of severe myelosuppression. Pharmacogenetic variants in the TPMT and NUDT15 genes significantly affect drug tolerability, and their frequencies vary markedly across ethnic groups, making population-based studies of these markers in different regions of Russia particularly important.
Aim: To assess interethnic variability in the frequencies of clinically relevant TPMT rs1142345 and NUDT15 rs116855232 polymorphisms in populations of the Volga-Ural region, North Caucasus, and the Lower Volga region.
Methods: Data from 1687 healthy males from 27 populations and 15 ethnogeographic groups (Bashkirs, Tatars, Mordvins, Chuvash, Mari, Udmurts, Komi, Besermyans, Kalmyks, Balkars, Karachays, Circassians, Ingush, Chechens, and Moldovans), collected during field expeditions in 2000–2025, were retrospectively analyzed. Information on date and place of birth, family history of disease, ethnicity of parents and grandparents (maternal and paternal lines), and causes of death of closed relatives was collected by questionnaire. Individuals with mixed ancestry were excluded. Genomic DNA was extracted from venous blood; genotyping of TPMT rs1142345 and NUDT15 rs116855232 was performed by real-time polymerase chain reaction with TaqMan probes.
Results: The minor allele rs1142345*C of TPMT (TPMT*3C) was rare or absent in most of the studied groups, with the highest frequencies observed in Chuvash (3.65%), Circassians (3.23%), and Mordvins (3.16%). The minor allele rs116855232*T of NUDT15 (NUDT15*3) was more frequent in Kalmyks (15.6%), Bashkirs from Perm Krai (14.77%), and Bashkirs of the Samara and Saratov Regions (14.63%), whereas it was absent in Moldovans and occurred at minimal frequencies in Mordvins (0.52%), Chechens (1.03%) and Ingush (1.61%). The most significant differences in NUDT15*3 allele frequency were observed between Kalmyks and Mordvins (15.60% vs 0.52%; p = 2.7 × 10-9, p_FDR = 9.3 × 10-7), Kalmyks and Chechens (15.60% vs 1.03%; p = 2.4 × 10-8, p_FDR = 3.8 × 10-6), and Kalmyks and Moldovans (15.60% vs 0.0%; p = 3.2 × 10-8, p_FDR = 3.8 × 10-6). Among the Bashkir subgroups, the greatest differences were found between Bashkirs from Perm Krai and Mordvins (14.77% vs 0.52%; p = 1.4 × 10-6, p_FDR = 1.3 × 10-4), between Bashkirs from Samara and Saratov Regions and Mordvins (14.63% vs 0.52%; p = 2.5 × 10-6, p_FDR = 1.8 × 10-4), and between Bashkirs from Perm Krai and Moldovans (14.77% vs 0.0%; p = 3.4 × 10-6, p_FDR = 2.0 × 10-4) and Chechens (14.77% vs 1.03%; p = 8.0 × 10-6, p_FDR = 3.5 × 10-4).
Conclusion: The results confirm substantial ethnic heterogeneity in the distribution of pharmacogenetic markers of thiopurine toxicity. The minor allele rs116855232*T of NUDT15 was significantly more prevalent in the studied populations than the minor allele rs1142345*C of TPMT, and its frequencies in several groups were comparable to those in East Asian populations. This supports the utility of genotyping for personalizing azathioprine therapy in Russian regions.
Keywords
Full Text
Тиопурины – азатиоприн и его активный метаболит 6-меркаптопурин – остаются одними из базовых иммуносупрессивных препаратов при воспалительных заболеваниях кишечника, аутоиммунном гепатите, системной красной волчанке, ревматологических и неврологических заболеваниях, а также в трансплантологии [1, 2]. Несмотря на широкое клиническое применение, терапия тиопуринами по-прежнему сопровождается высокой частотой тяжелых нежелательных реакций – прежде всего миелосупрессии, которая при отсутствии своевременной коррекции дозы может представлять угрозу для жизни пациента. Ключевую роль в индивидуальной чувствительности к тиопуринам играют полиморфные варианты генов TPMT и NUDT15, кодирующих ферменты инактивации цитотоксических метаболитов препарата; носительство сниженных по функции аллелей – TPMT*3C (rs1142345) и NUDT15*3 (rs116855232) – многократно повышает риск развития тяжелой лейкопении и нейтропении при стандартных дозах азатиоприна [3].
Важность дотерапевтического генотипирования этих вариантов резко возрастает при учете выраженной этнической гетерогенности их распространения. Актуализированное в 2025 г. руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (англ. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) по дозированию тиопуринов прямо указывает на необходимость раздельного подхода к группам населения: у лиц европейского происхождения основной вклад в токсичность вносит TPMT, тогда как у представителей восточноазиатских, южноазиатских и части американо-индейских популяций доминирующим предиктором миелосупрессии выступает именно аллель NUDT15*3 [4].
В ретроспективном когортном исследовании, проведенном в крупном многопрофильном стационаре Сингапура и включавшем представителей разных этнических групп, клинически значимый результат был получен у 24,3% пациентов, прошедших совместное генотипирование клинически значимых вариантов генов TPMT и NUDT15, что соответствует 4,7-кратному приросту диагностической ценности по сравнению с изолированным анализом одного из генов [5]. Аналогичная картина наблюдается в китайской когорте, где минорный аллель rs116855232*Т гена NUDT15 встречается значительно чаще (12,52%), чем аллель rs1142345 гена TPMT (2,36%), что делает изолированное тестирование только по гену TPMT, исторически принятое в европейской клинической практике, недостаточным для азиатских популяций [6].
Не менее показательные данные получены в популяциях европейского происхождения. Согласно результатам опубликованного в 2025 г. исследования в рамках британского биоресурса NIHR по воспалительным заболеваниям кишечника, носительство функционально сниженного аллеля rs116855232*Т гена NUDT15 ассоциировано с увеличением риска тяжелой миелосупрессии даже у пациентов европейской принадлежности, где этот вариант считается редким; при этом число пациентов, которым необходимо выполнить генотипирование для предотвращения одного случая тяжелой токсичности, составило 786 среди европейцев против 23 среди пациентов южноазиатского происхождения – разница, наглядно демонстрирующая, что клиническая и экономическая целесообразность генотипирования принципиально зависит от этнической принадлежности пациента [7]. Дополнительным подтверждением клинической значимости проблемы служат описанные в последние годы случаи тяжелой миелотоксичности в сочетании с тотальной алопецией у носителей генотипа rs116855232*Т/*T гена NUDT15 при язвенном колите и болезни Крона [8–11], системной красной волчанке [12].
Таким образом, накопленные за последние годы данные убедительно показывают, что универсальный, не учитывающий этническую принадлежность подход к фармакогенетическому тестированию перед назначением азатиоприна не позволяет адекватно оценить индивидуальный риск токсичности: тестирование только TPMT пропускает значительную долю пациентов группы риска в азиатских и смешанных по происхождению популяциях, тогда как игнорирование аллеля rs116855232*Т гена NUDT15 у пациентов европейского происхождения сопряжено с клинически значимым остаточным риском [13–15]. Это делает изучение частот и клинической значимости вариантов rs1142345 гена TPMT и rs116855232 гена NUDT15 в различных, в том числе малоисследованных, этнических группах не просто актуальной, но необходимой задачей для возможного в будущем внедрения в клиническую практику персонализированных, этнически обоснованных протоколов дозирования тиопуринов [14].
Особую значимость эта проблема приобретает для населения России – одной из наиболее этнически разнообразных стран мира, где проживают народы различных языковых групп со своей историей формирования генофонда и, соответственно, потенциально разной частотой аллелей TPMT*3C и NUDT15*3 [16, 17]. Однако систематические данные о частоте этих клинически значимых вариантов в большинстве этнических групп России на текущий момент крайне ограничены [17].
Цель настоящего исследования – оценить межэтническую вариабельность частот клинически значимых полиморфизмов rs1142345 гена TPMT и rs116855232 гена NUDT15 в популяциях Волго-Уральского региона, Северного Кавказа и Нижнего Поволжья.
Материал и методы
Характеристика выборок и сбор популяционных образцов
В работу были включены образцы ДНК представителей коренных народов и этнотерриториальных групп Волго-Уральского региона, Северного Кавказа, Нижнего Поволжья, собранные в ходе экспедиционных выездов в места компактного проживания соответствующих этнических групп. Сбор биологического материала проводился с 2000 по 2025 г. на территории Республики Башкортостан (Абзелиловский, Аскинский, Баймакский, Балтачевский, Буздякский, Бурзянский, Стерли-башевский районы), республик Татарстан, Удмуртия, Марий Эл, Коми, Мордовия, Чувашия, Калмыкия, Кабардино-Балкарской, Карачаево-Черкесской, Ингушской и Чеченской республик, а также Пермского края, Оренбургской, Самарской и Саратовской областей. Размер выборок предварительно не рассчитывался. Этническая принадлежность устанавливалась до третьего поколения путем опроса индивидов, потомки смешанных браков и родственные индивиды из выборки исключались. Все участники исследования были мужчинами трудоспособного возраста (54,6 ± 11,3 года).
Критериями включения служили возраст старше 18 лет, самоидентификация обследуемого и его предков не менее чем до третьего поколения как представителей соответствующей этнической группы, отсутствие родства между индивидами (опрос в пределах трех поколений), а также отсутствие в анамнезе онкологических и наследственных заболеваний. Этническая принадлежность, место рождения здорового индивида и его родителей, а также данные родословных фиксировались в анкете.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и одобрено локальным этическим комитетом Института биохимии и генетики ФГБНУ «Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук» (протокол № 14 от 15.09.2016). От всех респондентов получено письменное информированное согласие на участие в исследовании и использование биологического материала в научных целях.
Ретроспективный анализ проведен на 27 популяционных группах численностью 1687 человек. При генотипировании rs1142345 гена TPMT численность выборки составила 1686, при генотипировании rs116855232 гена NUDT15 – 1687. Незначительные различия в объеме выборок между двумя локусами обусловлены исключением 1 образца на этапе контроля качества образца. Соответствие распределения генотипов равновесию Харди – Вайнберга проверяли с использованием критерия χ2.
Выделение ДНК
Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов венозной крови, стабилизированной К3ЭДТА (трикалия этилендиаминтетраацетат), методом фенол-хлороформной экстракции. Концентрацию и чистоту препаратов ДНК оценивали спектрофотометрически (NanoDrop, Thermo Fisher Scientific, США) по соотношениям A260/A280 и A260/A230; в работу брали образцы с A260/A280 в диапазоне 1,7–2,0. Целостность ДНК контролировали электрофорезом в 1% агарозном геле. Препараты ДНК хранили при -20 °C.
Генотипирование
Генотипирование полиморфных вариантов rs1142345 (TPMT, chr6:18130686 T>C, p.Tyr240Cys) и rs116855232 (NUDT15, chr13:48045718 C>T, p.Arg139Cys) проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием аллель-специфичных зондов TaqMan (Thermo Fisher Scientific, США). Для контроля воспроизводимости результатов 10% выборки генотипировали повторно вслепую; расхождений между повторными определениями не допускалось.
Статистический анализ
Частоты генотипов рассчитывали методом прямого подсчета как отношение числа носителей соответствующего генотипа к общему числу успешно генотипированных индивидов в выборке. Частоту минорного аллеля (англ. minor allele frequency, MAF) вычисляли как отношение числа копий минорного аллеля (англ. allele count, AC) к общему числу проанализированных аллелей в выборке (AN = 2N, где N – число индивидов).
Для каждой выборки рассчитана аллельная частота редкого варианта (MAF), проведена оценка соответствия равновесию Харди – Вайнберга с использованием точного теста. При множественных сравнениях применяли поправку Бенджамини – Хохберга (контроль частоты ложных открытий, англ. false discovery rate, FDR) с уровнем q < 0,05. Различия частот между изучаемыми выборками, а также каждой выборки с референсными группами генетического происхождения gnomAD (версия v4.1.1) – африканской (AFR), латиноамериканской (AMR), европейской нефинского происхождения (NFE), финской (FIN), южноазиатской (SAS) и восточноазиатской (EAS) – оценивали с помощью двустороннего точного теста Фишера. Для контроля множественности сравнений применяли поправки Бонферрони и Бенджамини – Хохберга (FDR). Уровнем статистической значимости считали p < 0,05. Расчеты выполняли в среде R версии 4.
Результаты
Проведен сравнительный анализ частот однонуклеотидных вариантов rs1142345 (ген TPMT, c.719A>G, TPMT*3C) и rs116855232 (ген NUDT15, c.415C>T, NUDT15*3), определяющих индивидуальную чувствительность к тиопуриновым препаратам, в 27 выборках популяций Волго-Уральского региона, Северного Кавказа и Ниж-него Поволжья. Контроль качества генотипирования показал, что распределение частот генотипов и аллелей в популяциях соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (табл. 1 и 2).
Таблица 1. Анализ равновесия Харди – Вайнберга в исследованных популяциях при генотипировании rs1142345 гена TPMT
Популяция / когорта | N | MAF (C), % | χ2 | p (χ2) | p (точный тест ХВ) |
Балкарцы | 87 | 0,57 | 0,0029 | 0,96 | 1,00 |
Башкиры Абзелиловского района РБ | 47 | 0,00 | 0,0000 | 1,00 | 1,00 |
Башкиры Аскинского района РБ | 47 | 1,06 | 0,0054 | 0,94 | 1,00 |
Башкиры Баймакского района РБ | 48 | 0,00 | 0,0000 | 1,00 | 1,00 |
Башкиры Бурзянского района РБ | 49 | 0,00 | 0,0000 | 1,00 | 1,00 |
Башкиры г. Оренбурга | 41 | 0,00 | 0,0000 | 1,00 | 1,00 |
Башкиры Пермского края | 44 | 1,14 | 0,0058 | 0,94 | 1,00 |
Башкиры Самарской и Саратовской областей | 41 | 0,00 | 0,0000 | 1,00 | 1,00 |
Башкиры Стерлибашевского района РБ | 45 | 1,11 | 0,0057 | 0,94 | 1,00 |
Бесермяне | 58 | 1,72 | 0,0179 | 0,89 | 1,00 |
Ингуши | 62 | 2,42 | 0,0381 | 0,84 | 1,00 |
Калмыки | 110 | 1,82 | 0,0377 | 0,85 | 1,00 |
Карачаевцы | 90 | 2,22 | 0,0465 | 0,83 | 1,00 |
Коми | 41 | 2,44 | 0,0256 | 0,87 | 1,00 |
Марийцы | 57 | 0,88 | 0,0045 | 0,95 | 1,00 |
Молдаване | 67 | 2,24 | 0,0351 | 0,85 | 1,00 |
Мордва | 95 | 3,16 | 0,1010 | 0,75 | 1,00 |
Татары г. Альметьевска | 48 | 2,08 | 0,0217 | 0,88 | 1,00 |
Татары Балтачевского района РБ | 44 | 2,27 | 0,0238 | 0,88 | 1,00 |
Татары Буздякского района РБ | 47 | 2,13 | 0,0222 | 0,88 | 1,00 |
Татары г. Казани | 96 | 2,60 | 0,0686 | 0,79 | 1,00 |
Татары г. Туймазы | 121 | 1,24 | 0,0191 | 0,89 | 1,00 |
Татары-мишари | 28 | 1,79 | 0,0093 | 0,92 | 1,00 |
Удмурты | 49 | 1,02 | 0,0052 | 0,94 | 1,00 |
Черкесы | 31 | 3,23 | 0,0344 | 0,85 | 1,00 |
Чеченцы | 97 | 1,03 | 0,0105 | 0,92 | 1,00 |
Чуваши | 96 | 3,65 | 6,4242 | 0,01 | 0,11 |
Всего | 1686 | 1,66 |
MAF (minor allele frequency) – частота минорного аллеля, N – число успешно генотипированных индивидов, РБ – Республика Башкортостан
χ2 и p(χ2) – критерий согласия с равновесием Харди – Вайнберга (приближение, df = 1), p (точный тест ХВ) – точный тест Харди – Вайнберга
Таблица 2. Анализ равновесия Харди – Вайнберга в исследованных популяциях при генотипировании rs116855232*T гена NUDT15
Популяция / когорта | N | MAF (Т) % | χ2 | p (χ2) | p (точный тест ХВ) |
Балкарцы | 86 | 4,07 | 0,1548 | 0,69 | 1,00 |
Башкиры Абзелиловского района РБ | 47 | 11,70 | 0,8255 | 0,36 | 1,00 |
Башкиры Аскинского района РБ | 46 | 6,52 | 0,2239 | 0,64 | 1,00 |
Башкиры Баймакского района РБ | 48 | 11,46 | 0,8039 | 0,37 | 1,00 |
Башкиры Бурзянского района РБ | 49 | 5,10 | 0,1416 | 0,71 | 1,00 |
Башкиры г. Оренбурга | 41 | 4,88 | 0,1078 | 0,74 | 1,00 |
Башкиры Пермского края | 44 | 14,77 | 1,3220 | 0,25 | 0,57 |
Башкиры Самарской и Саратовской областей | 41 | 14,63 | 1,2049 | 0,27 | 0,57 |
Башкиры Стерлибашевского района РБ | 45 | 11,11 | 0,4500 | 0,50 | 0,43 |
Бесермяне | 58 | 4,31 | 0,1177 | 0,73 | 1,00 |
Ингуши | 62 | 1,61 | 0,0167 | 0,90 | 1,00 |
Калмыки | 109 | 15,60 | 0,2246 | 0,63 | 1,00 |
Карачаевцы | 90 | 3,89 | 0,1473 | 0,70 | 1,00 |
Коми | 40 | 3,75 | 0,0607 | 0,81 | 1,00 |
Марийцы | 57 | 4,39 | 0,1199 | 0,73 | 1,00 |
Молдаване | 67 | 0,00 | 0,0000 | 1,00 | 1,00 |
Мордва | 97 | 0,52 | 0,0026 | 0,96 | 1,00 |
Татары г. Альметьевска | 49 | 9,18 | 1,0100 | 0,31 | 0,33 |
Татары Балтачевского района РБ | 44 | 3,41 | 0,0548 | 0,81 | 1,00 |
Татары Буздякского района РБ | 47 | 3,19 | 0,0511 | 0,82 | 1,00 |
Татары г. Казани | 98 | 8,16 | 0,7743 | 0,38 | 1,00 |
Татары г. Туймазы | 122 | 4,10 | 0,2228 | 0,64 | 1,00 |
Татары-мишари | 28 | 7,14 | 0,1657 | 0,68 | 1,00 |
Удмурты | 49 | 5,10 | 0,1416 | 0,71 | 1,00 |
Черкесы | 31 | 3,23 | 0,0344 | 0,85 | 1,00 |
Чеченцы | 97 | 1,03 | 0,0105 | 0,92 | 1,00 |
Чуваши | 95 | 5,79 | 0,3588 | 0,55 | 1,00 |
Всего | 1687 | 5,96 |
MAF (minor allele frequency) – частота минорного аллеля, N – число успешно генотипированных индивидов, РБ – Республика Башкортостан
χ2 и p(χ2) – критерий согласия с равновесием Харди – Вайнберга (приближение, df = 1), p (точный тест ХВ) – точный тест Харди – Вайнберга
Частота минорного аллеля C полиморфного варианта rs1142345 гена TPMT в исследованных выборках варьировала от 0,0 до 3,65% (табл. 3). Данный аллель не был обнаружен в пяти выборках башкир – Абзелиловского, Баймакского, Бурзянского районов, Оренбургской области, а также Самарской и Саратовской областей. Минимальные ненулевые частоты аллеля C отмечены у балкарцев (0,57%), марийцев (0,88%), удмуртов (1,02%) и чеченцев (1,03%); наибольшие – у чувашей (3,65%), черкесов (3,23%), мордвы (3,16%), казанских татар (2,60%), коми (2,44%) и ингушей (2,42%). Распределение генотипов во всех выборках соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (точный тест, p > 0,05); гомозиготы по минорному аллелю (генотип CC) выявлены лишь в единичном случае у чувашей.
Таблица 3. Распределение частот генотипов и аллелей rs1142345 гена TPMT в исследованных популяциях
Популяция / когорта | N | T/T, n (%) | T/C, n (%) | C/C, n (%) | AC | AN | MAF, % |
Балкарцы | 87 | 86 (98,85) | 1 (1,15) | 0 | 1 | 174 | 0,57 |
Башкиры Абзелиловского района РБ | 47 | 47 (100) | 0 | 0 | 0 | 94 | 0,00 |
Башкиры Аскинского района РБ | 47 | 46 (97,87) | 1 (2,13) | 0 | 1 | 94 | 1,06 |
Башкиры Баймакского района РБ | 48 | 48 (100) | 0 | 0 | 0 | 96 | 0,00 |
Башкиры Бурзянского района РБ | 49 | 49 (100) | 0 | 0 | 0 | 98 | 0,00 |
Башкиры г. Оренбурга | 41 | 41 (100) | 0 | 0 | 0 | 82 | 0,00 |
Башкиры Пермского края | 44 | 43 (97,73) | 1 (2,27) | 0 | 1 | 88 | 1,14 |
Башкиры Самарской и Саратовской областей | 41 | 41 (100) | 0 | 0 | 0 | 82 | 0,00 |
Башкиры Стерлибашевского района РБ | 45 | 44 (97,78) | 1 (2,22) | 0 | 1 | 90 | 1,11 |
Бесермяне | 58 | 56 (96,55) | 2 (3,45) | 0 | 2 | 116 | 1,72 |
Ингуши | 62 | 59 (95,16) | 3 (4,84) | 0 | 3 | 124 | 2,42 |
Калмыки | 110 | 106 (96,36) | 4 (3,64) | 0 | 4 | 220 | 1,82 |
Карачаевцы | 90 | 86 (95,56) | 4 (4,44) | 0 | 4 | 180 | 2,22 |
Коми | 41 | 39 (95,12) | 2 (4,88) | 0 | 2 | 82 | 2,44 |
Марийцы | 57 | 56 (98,25) | 1 (1,75) | 0 | 1 | 114 | 0,88 |
Молдаване | 67 | 64 (95,52) | 3 (4,48) | 0 | 3 | 134 | 2,24 |
Мордва | 95 | 89 (93,68) | 6 (6,32) | 0 | 6 | 190 | 3,16 |
Татары г. Альметьевска | 48 | 46 (95,83) | 2 (4,17) | 0 | 2 | 96 | 2,08 |
Татары Балтачевского района РБ | 44 | 42 (95,45) | 2 (4,55) | 0 | 2 | 88 | 2,27 |
Татары Буздякского района РБ | 47 | 45 (95,74) | 2 (4,26) | 0 | 2 | 94 | 2,13 |
Татары г. Казани | 96 | 91 (94,79) | 5 (5,21) | 0 | 5 | 192 | 2,60 |
Татары г. Туймазы | 121 | 118 (97,52) | 3 (2,48) | 0 | 3 | 242 | 1,24 |
Татары-мишари | 28 | 27 (96,43) | 1 (3,57) | 0 | 1 | 56 | 1,79 |
Удмурты | 49 | 48 (97,96) | 1 (2,04) | 0 | 1 | 98 | 1,02 |
Черкесы | 31 | 29 (93,55) | 2 (6,45) | 0 | 2 | 62 | 3,23 |
Чеченцы | 97 | 95 (97,94) | 2 (2,06) | 0 | 2 | 194 | 1,03 |
Чуваши | 96 | 90 (93,75) | 5 (5,21) | 1 (1,04) | 7 | 192 | 3,65 |
Всего | 1686 | 1631 (96,74) | 54 (3,20) | 1 (0,06) | 56 | 3372 | 1,66 |
AC (allele count) – число копий минорного аллеля rs11٤23٤5*C, AN (allele number) – общее число проанализированных аллелей (AN = 2N), MAF (minor allele frequency) – частота минорного аллеля, N – число успешно генотипированных индивидов, n – число индивидов с соответствующим генотипом и их доля (%) в соответствующей популяции / когорте, РБ – Республика Башкортостан
При попарном сравнении изучаемых выборок между собой статистически значимых различий по частоте аллеля C варианта rs1142345 гена TPMT не выявлено. По данным gnomAD v4.1.1, частота аллеля C наиболее высока в африканской (AFR, 5,52%), латиноамериканской (AMR, 4,90%) и европейской (NFE, 4,67%) популяциях, ниже – в финской (FIN, 3,01%), южноазиатской (SAS, 1,69%) и восточноазиатской (EAS, 1,31%) группах. Таким образом, частоты во всех исследованных нами выборках (0,0–3,65%) не превышали значений трех наиболее «частотных» групп gnomAD, а находились на уровне финской, южно- и восточноазиатской групп. При сопоставлении с референсными группами не обнаружено статистически значимых различий после введения поправки на множественность (FDR минимальное q = 0,123). Таким образом, частота варианта rs1142345 гена TPMT в исследованных нами популяциях из России является низкой и однородной, без выраженной этногеографической структуры и без достоверных отличий от референсных групп gnomAD.
Частота минорного аллеля T варианта rs116855232 гена NUDT15 (NUDT15*3) варьировала в существенно более широких пределах – от 0,0 до 15,60%. Распределение генотипов во всех выборках соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (точный тест, p > 0,05, см. табл. 2). Минимальные частоты аллеля NUDT15*3 зарегистрированы у молдаван (0,0%), мордвы (0,52%), чеченцев (1,03%) и ингушей (1,61%); максимальные – у калмыков (15,60%), в выборках башкир Пермского края (14,77%), Самарской и Саратовской областей (14,63%), Абзелиловского (11,70%), Баймакского (11,46%) и Стерлибашевского (11,11%) районов (табл. 4).
Таблица 4. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs116855232 гена NUDT15 в исследованных популяциях
Популяция / когорта | N | C/C, n (%) | C/T, n (%) | T/T, n (%) | AC | AN | MAF, % |
Балкарцы | 86 | 79 (91,86) | 7 (8,14) | 0 | 7 | 172 | 4,07 |
Башкиры Абзелиловского района РБ | 47 | 36 (76,60) | 11 (23,40) | 0 | 11 | 94 | 11,70 |
Башкиры Аскинского района РБ | 46 | 40 (86,96) | 6 (13,04) | 0 | 6 | 92 | 6,52 |
Башкиры Баймакского района РБ | 48 | 37 (77,08) | 11 (22,92) | 0 | 11 | 96 | 11,46 |
Башкиры Бурзянского района РБ | 49 | 44 (89,80) | 5 (10,20) | 0 | 5 | 98 | 5,10 |
Башкиры г. Оренбурга | 41 | 37 (90,24) | 4 (9,76) | 0 | 4 | 82 | 4,88 |
Башкиры Пермского края | 44 | 31 (70,45) | 13 (29,55) | 0 | 13 | 88 | 14,77 |
Башкиры Самарской и Саратовской областей | 41 | 29 (70,73) | 12 (29,27) | 0 | 12 | 82 | 14,63 |
Башкиры Стерлибашевского района РБ | 45 | 36 (80,00) | 8 (17,78) | 1 (2,22) | 10 | 90 | 11,11 |
Бесермяне | 58 | 53 (91,38) | 5 (8,62) | 0 | 5 | 116 | 4,31 |
Ингуши | 62 | 60 (96,77) | 2 (3,23) | 0 | 2 | 124 | 1,61 |
Калмыки | 109 | 77 (70,64) | 30 (27,52) | 2 (1,83) | 34 | 218 | 15,60 |
Карачаевцы | 90 | 83 (92,22) | 7 (7,78) | 0 | 7 | 180 | 3,89 |
Коми | 40 | 37 (92,50) | 3 (7,50) | 0 | 3 | 80 | 3,75 |
Марийцы | 57 | 52 (91,23) | 5 (8,77) | 0 | 5 | 114 | 4,39 |
Молдаване | 97 | 96 (98,97) | 1 (1,03) | 0 | 1 | 194 | 0,52 |
Мордва | 67 | 67 (100) | 0 | 0 | 0 | 134 | 0,00 |
Татары г. Альметьевска | 49 | 41 (83,67) | 7 (14,29) | 1 (2,04) | 9 | 98 | 9,18 |
Татары Балтачевского района РБ | 44 | 41 (93,18) | 3 (6,82) | 0 | 3 | 88 | 3,41 |
Татары Буздякского района РБ | 47 | 44 (93,62) | 3 (6,38) | 0 | 3 | 94 | 3,19 |
Татары г. Казани | 98 | 82 (83,67) | 16 (16,33) | 0 | 16 | 196 | 8,16 |
Татары г. Туймазы | 122 | 112 (91,80) | 10 (8,20) | 0 | 10 | 244 | 4,10 |
Татары-мишари | 28 | 24 (85,71) | 4 (14,29) | 0 | 4 | 56 | 7,14 |
Удмурты | 49 | 44 (89,80) | 5 (10,20) | 0 | 5 | 98 | 5,10 |
Черкесы | 31 | 29 (93,55) | 2 (6,45) | 0 | 2 | 62 | 3,23 |
Чеченцы | 97 | 95 (97,94) | 2 (2,06) | 0 | 2 | 194 | 1,03 |
Чуваши | 95 | 84 (88,42) | 11 (11,58) | 0 | 11 | 190 | 5,79 |
Всего | 1687 | 1490 (88,32) | 193 (11,44) | 4 (0,24) | 201 | 3374 | 5,96 |
AC (allele count) – число копий минорного аллеля rs116855232*T, AN (allele number) – общее число проанализированных аллелей (AN = 2N), MAF (minor allele frequency) – частота минорного аллеля, N – число успешно генотипированных индивидов, n – число индивидов с соответствующим генотипом и их доля (%) в соответствующей популяции / когорте, РБ – Республика Башкортостан
Гомозиготы по минорному аллелю (генотип TT) отмечены у калмыков, а также в выборках башкир Стерлибашевского района и татар из Альметьевска. Прослеживается отчетливый градиент частоты аллеля T варианта rs116855232 гена NUDT15: в выборках индивидов башкирской этнической принадлежности она была наиболее высокой (4,88–14,77%), в выборках татар – умеренной (3,19–9,18%), в финно-угорских выборках (мордва, марийцы, удмурты, коми, бесермяне, чуваши) – низкой или умеренной (0,52–5,79%), а в северокавказских (балкарцы, карачаевцы, черкесы, чеченцы, ингуши) – наименьшей (1,03–4,07%). Обособленное положение с наивысшей частотой (15,60%) занимает выборка калмыков.
Попарное сравнение изучаемых выборок между собой выявило выраженную дифференциацию по частоте аллеля T варианта rs116855232 гена NUDT15: из 351 сравнения статистически значимыми оказались 112 (p < 0,05), из которых 50 сохранили значимость после применения поправки Бенджамини – Хохберга (FDR < 0,05) и 20 – после более строгой поправки Бонферрони. Все значимые после поправок различия наблюдались между выборками с высокой частотой аллеля T (калмыки и выборки башкир Пермского края, Самарской и Саратовской областей, Абзелиловского, Баймакского и Стерлибашевского районов) и выборками с низкой частотой (мордва, молдаване, чеченцы, ингуши, карачаевцы, туймазинские татары).
Наиболее выраженные различия приведены в табл. 5. Таковые наблюдались между калмыками и мордвой, частота минорного аллеля T у которых составляла 15,60 и 0,52% соответственно (p = 2,7 × 10-9, p_FDR = 9,3 × 10-7). Высокозначимыми также были различия между калмыками и чеченцами (15,60% против 1,03%; p = 2,4 × 10-8, p_FDR = 3,8 × 10-6), а также между калмыками и молдаванами (15,60% против 0,0%; p = 3,2 × 10-8, p_FDR = 3,8 × 10-6). В выборках башкир максимальные различия установлены между башкирами Пермского края и мордвой (14,77% против 0,52%; p = 1,4 × 10-6, p_FDR = 1,3 × 10-4), между башкирами Самарской и Саратовской областей и мордвой (14,63% против 0,52%; p = 2,5 × 10-6, p_FDR = 1,8 × 10-4), а также между башкирами Пермского края и молдаванами (14,77% против 0,0%; p = 3,4 × 10-6, p_FDR = 2,0 × 10-4) и чеченцами (14,77% против 1,03%; p = 8,0 × 10-6, p_FDR = 3,5 × 10-4).
Таблица 5. Наиболее значимые попарные различия частот аллеля rs116855232*T гена NUDT15 в исследованных популяциях
Популяция 1 | MAF (T), % | Популяция 2 | MAF (T), % | p (Фишер) | p (Бонферрони) | q (BH, FDR) |
Калмыки | 15,60 | Мордва | 0,52 | 2,66 × 10-9 | 9,33 × 10-7 | 9,33 × 10-7 |
Калмыки | 15,60 | Чеченцы | 1,03 | 2,35 × 10-8 | 8,26 × 10-6 | 3,80 × 10-6 |
Калмыки | 15,60 | Молдаване | 0,00 | 3,24 × 10-8 | 1,14 × 10-5 | 3,80 × 10-6 |
Башкиры Пермского края | 14,77 | Мордва | 0,52 | 1,44 × 10-6 | 5,05 × 10-4 | 1,26 × 10-4 |
Башкиры Самарской и Саратовской областей | 14,63 | Мордва | 0,52 | 2,54 × 10-6 | 8,92 × 10-4 | 1,78 × 10-4 |
Башкиры Пермского края | 14,77 | Молдаване | 0,00 | 3,36 × 10-6 | 1,18 × 10-3 | 1,97 × 10-4 |
Башкиры Самарской и Саратовской областей | 14,63 | Молдаване | 0,00 | 5,25 × 10-6 | 1,84 × 10-3 | 2,63 × 10-4 |
Башкиры Пермского края | 14,77 | Чеченцы | 1,03 | 8,00 × 10-6 | 2,81 × 10-3 | 3,51 × 10-4 |
Ингуши | 1,61 | Калмыки | 15,60 | 1,28 × 10-5 | 4,50 × 10-3 | 4,71 × 10-4 |
Башкиры Самарской и Саратовской областей | 14,63 | Чеченцы | 1,03 | 1,34 × 10-5 | 4,71 × 10-3 | 4,71 × 10-4 |
Калмыки | 15,60 | Татары г. Туймазы | 4,10 | 2,54 × 10-5 | 8,91 × 10-3 | 7,53 × 10-4 |
Башкиры Абзелиловского района РБ | 11,70 | Мордва | 0,52 | 2,57 × 10-5 | 9,04 × 10-3 | 7,53 × 10-4 |
Башкиры Баймакского района РБ | 11,46 | Мордва | 0,52 | 3,02 × 10-5 | 1,06 × 10-2 | 8,16 × 10-4 |
Башкиры Абзелиловского района РБ | 11,70 | Молдаване | 0,00 | 4,07 × 10-5 | 1,43 × 10-2 | 1,02 × 10-3 |
Башкиры Баймакского района РБ | 11,46 | Молдаване | 0,00 | 4,71 × 10-5 | 1,65 × 10-2 | 1,10 × 10-3 |
Башкиры Стерлибашевского района РБ | 11,11 | Мордва | 0,52 | 5,77 × 10-5 | 2,02 × 10-2 | 1,27 × 10-3 |
Башкиры Стерлибашевского района РБ | 11,11 | Молдаване | 0,00 | 8,00 × 10-5 | 2,81 × 10-2 | 1,65 × 10-3 |
Калмыки | 15,60 | Карачаевцы | 3,89 | 1,02 × 10-4 | 3,57 × 10-2 | 1,98 × 10-3 |
Башкиры Абзелиловского района РБ | 11,70 | Чеченцы | 1,03 | 1,21 × 10-4 | 4,26 × 10-2 | 2,24 × 10-3 |
Башкиры Баймакского района РБ | 11,46 | Чеченцы | 1,03 | 1,42 × 10-4 | 4,97 × 10-2 | 2,49 × 10-3 |
Балкарцы | 4,07 | Калмыки | 15,60 | 1,92 × 10-4 | 6,75 × 10-2 | 3,21 × 10-3 |
Мордва | 0,52 | Татары г. Казани | 8,16 | 2,08 × 10-4 | 7,28 × 10-2 | 3,31 × 10-3 |
Башкиры Стерлибашевского района РБ | 11,11 | Чеченцы | 1,03 | 2,54 × 10-4 | 8,92 × 10-2 | 3,88 × 10-3 |
Молдаване | 0,00 | Татары г. Казани | 8,16 | 2,93 × 10-4 | 0,103 | 4,22 × 10-3 |
Мордва | 0,52 | Татары г. Альметьевска | 9,18 | 3,00 × 10-4 | 0,105 | 4,22 × 10-3 |
Молдаване | 0,00 | Татары г. Альметьевска | 9,18 | 3,43 × 10-4 | 0,120 | 4,63 × 10-3 |
Башкиры Самарской и Саратовской областей | 14,63 | Ингуши | 1,61 | 3,81 × 10-4 | 0,134 | 4,95 × 10-3 |
MAF (minor allele frequency) – частота минорного аллеля, РБ – Республика Башкортостан
p (Фишер) – двусторонний точный тест Фишера, p (Бонферрони) – поправка Бонферрони, q (BH, FDR) – поправка Бенджамини – Хохберга (контроль FDR)
Различия сохраняли значимость после введения поправки на множественность также между калмыками и ингушами (15,60% против 1,61%; p = 1,3 × 10-5, p_FDR = 4,7 × 10-4), калмыками и туймазинскими татарами (15,60% против 4,10%; p = 2,5 × 10-5, p_FDR = 7,5 × 10-4), калмыками и карачаевцами (15,60% против 3,89%; p = 1,0 × 10-4, p_FDR = 2,0 × 10-3), а также между выборками башкир Абзелиловского и Баймакского районов и мордвой (11,70% и 11,46% против 0,52%; p = 2,6 × 10-5, p_FDR = 7,5 × 10-4 и p = 3,0 × 10-5, p_FDR = 8,2 × 10-4 соответственно). Значимые после введения поправки на множественность различия отмечены между казанскими татарами и мордвой (8,16% против 0,52%; p = 2,1 × 10-4, p_FDR = 3,3 × 10-3) и молдаванами (8,16% против 0,0%; p = 2,9 × 10-4, p_FDR = 4,2 × 10-3).
Сравнение с референсными группами gnomAD v4.1.1 подтвердило межпопуляционную дифференциацию по частоте аллеля T варианта rs116855232 гена NUDT15. Практически все выборки статистически значимо отличались от европеоидов нефинского происхождения (NFE, 0,26%) и африканской (AFR, 0,11%) групп, в которых вариант rs116855232 гена NUDT15 встречается крайне редко: так, для калмыков относительно европейской группы NFE p = 3,7 × 10-49, p_FDR = 3,0 × 10-47; относительно африканской p = 7,2 × 10-59, p_FDR = 1,2 × 10-56. Частота аллеля T в большинстве тюркских и финно-угорских выборок статистически не отличалась от восточноазиатской (EAS, 10,33%) и южноазиатской (SAS, 6,47%) групп gnomAD v4.1.1 (различия незначимы после поправки в 18 и 21 выборке из 27 соответственно), что согласуется с присутствием восточноевразийского компонента в генофонде указанных народов. Единственной выборкой, статистически превысившей даже восточноазиатскую группу gnomAD, оказались калмыки (15,60% против 10,33%; p = 0,014, p_FDR = 0,029); в выборках башкир Пермского края (14,77%) и Самарской и Саратовской областей (14,63%) частота аллеля T также была выше, чем в восточноазиатской группе, однако эти различия не достигали статистической значимости (p = 0,162 и p = 0,202 соответственно). Выборки молдаван, мордвы, чеченцев и ингушей статистически значимо отличались от обеих азиатских групп (p_FDR от 2,1 × 10-7 до 5,0 × 10-2), но не от европейской и африканской групп, совпадая с ними по частоте.
Полученные данные подтверждают наличие существенной популяционной стратификации по локусу rs116855232 гена NUDT15: даже в пределах сравнительно компактного географического ареала частоты rs116855232 гена NUDT15 варьируют, тогда как минорный аллель rs1142345 гена TPMT остается редким вариантом в большинстве групп.
Обсуждение
В ходе настоящего исследования выявлен принципиально различный характер распределения двух фармакогенетически значимых вариантов в изученных популяциях Евразии. Вариант rs1142345 гена TPMT встречается с низкой частотой минорного аллеля C (0,0–3,65%), однородной по всем исследованным выборкам; ни одно из попарных сравнений между выборками не достигло статистической значимости, отклонений от равновесия Харди – Вайнберга не получено. По данным gnomAD v4.1.1, частоты в исследованных выборках не превышали значений европейской, африканской и латиноамериканской групп (3,0–5,5%) и после введения поправки на множественность значимо не отличались от референсных групп.
Напротив, вариант rs116855232 гена NUDT15, ассоциированный с риском тиопурин-индуцированной миелосупрессии, обнаруживает выраженный градиент частоты минорного аллеля T – от значений, характерных для европейских и африканских популяций (менее 0,3%), в выборках молдаван, мордвы, чеченцев и ингушей до значений на уровне восточноазиатской группы gnomAD и выше у калмыков и в ряде выборок башкир. Наиболее выраженные и статистически устойчивые различия при попарном сравнении изучаемых выборок разделяют именно эти два полюса – калмыков и выборки башкир Волго-Уральского региона, с одной стороны, и народы Северного Кавказа, мордву и молдаван – с другой, что отражает различия в доле восточноевразийского компонента происхождения исследованных популяций. Частота аллеля T у калмыков (15,60%) статистически значимо превышала все референсные группы gnomAD v4.1.1, включая восточноазиатскую (10,33%).
Столь высокие частоты аллеля T варианта rs116855232 гена NUDT15 (свыше 14%) имеют непосредственное клиническое значение, поскольку соответствуют существенной доле носителей, которым при назначении тиопуринов показана коррекция дозы согласно рекомендациям CPIC. Практическая значимость генотипирования NUDT15 особенно возрастает в популяциях азиатского и смешанного происхождения [3, 4]. Гетерогенность популяций по аллелю NUDT15*3 может объясняться историей формирования популяций [18–25].
Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов. Во-первых, выборка была ограничена мужчинами трудоспособного возраста (54,6 ± 11,3 года), тогда как исследуемые полиморфизмы являются аутосомными и клинически значимы для пациентов обоего пола; распространение полученных частот на женскую часть популяций требует дополнительного подтверждения. Во-вторых, объем выборок предварительно не рассчитывался, что при большом числе попарных межпопуляционных сравнений могло снизить статистическую мощность для выявления различий по редким генотипам.
Заключение
В настоящем исследовании впервые на 27 популяциях (15 этногеографических групп) из Волго-Уральского региона, Северного Кавказа и Нижнего Поволжья охарактеризована частота клинически значимых вариантов генов TPMT и NUDT15 (TPMT*3C и NUDT15*3). Вариант TPMT*3C во всех исследованных выборках оставался редким (0,0–3,65%) и не демонстрировал статистически значимой межпопуляционной дифференциации. Для аллеля NUDT15*3, напротив, установлена выраженная этническая неоднородность: его частота варьировала от 0,0% у молдаван до 15,60% у калмыков; высокие значения также выявлены в ряде башкирских групп. Полученные различия сохранялись после коррекции на множественные сравнения и отражают значимую популяционную стратификацию данного фармакогенетического маркера.
Выявленная высокая распространенность аллеля NUDT15*3 у калмыков и части башкир свидетельствует о потенциально существенной доле пациентов с повышенным риском тиопурин-индуцированной миелосупрессии при назначении стандартных доз азатиоприна или 6-меркаптопурина. Полученные данные могут служить популяционной основой для дальнейших клинических исследований связи генотипа с токсичностью тиопуринов у пациентов различной этнической принадлежности.
Дополнительная информация
Финансирование
Исследование выполнено в рамках госзадания № 125012900944-7, для работы использовались образцы из Центра коллективного пользования «Коллекция биологических материалов человека Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук» (регистрационный номер CCU 499346). Работа проводилась с использованием оборудования ЦКП «Агидель».
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов
И.Р. Гилязова, М.А. Бермишева – генотипирование, анализ и интерпретация данных генотипирования, написание текста рукописи; А.С. Карунас, А.А. Ахметшин – статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи; Н.В. Екомасова, М.А. Джаубермезов, И.М. Хидиятова, А.Э. Пушкарева – сбор образцов и анкетных данных индивидов, редактирование текста; Э.К. Хуснутдинова – консультирование по концепции и дизайну исследования, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.
About the authors
Irina R. Gilyazova
Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences; Bashkir State Medical University
Author for correspondence.
Email: gilyasova_irina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9499-5632
PhD (in Biol.), Associate Professor, Senior Research Fellow, Laboratory of Human Molecular Genetics; Associate Professor, Department of Medical Genetics and Fundamental Medicine
Russian Federation, 71 Oktyabrya pr., Ufa, 450054; 3 Lenina ul., Ufa, 450008Alexandra S. Karunas
Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences
Email: carunas@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-2570-0789
MD, PhD, Doctor of Biol. Sci., Associate Professor, Professor of the Russian Academy of Education, Chief Research Fellow, Laboratory of Statistical Multi-omics and Bioinformatics
Russian Federation, 71 Oktyabrya pr., Ufa, 450054Marina A. Bermisheva
Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences; Bashkir State Medical University
Email: marina_berm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0584-3969
Doctor of Biol. Sci., Leading Research Fellow, Laboratory of Human Molecular Genetics; Associate Professor, Department of Biology
Russian Federation, 71 Oktyabrya pr., Ufa, 450054; 3 Lenina ul., Ufa, 450008Askar A. Akhmetshin
Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences
Email: akhmetshin.askar99@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-5679-6921
Postgraduate Student, Laboratory of Statistical Multi-omics and Bioinformatics
Russian Federation, 71 Oktyabrya pr., Ufa, 450054Alfia E. Pushkareva
Bashkir State Medical University
Email: 021gen@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4637-4724
MD, PhD, Professor, Department of Cardiology and Functional Diagnostics
Russian Federation, 3 Lenina ul., Ufa, 450008Natalia V. Ekomasova
Ufa University of Science and Technology
Email: trofimova_nata_@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3996-5734
PhD (in Biol.), Associate Professor, Senior Research Fellow, Laboratory of Medical and Population Genetics
Russian Federation, 32 Zaki Validi ul., Ufa, 450076Murat A. Dzhaubermezov
Ufa University of Science and Technology
Email: murat-kbr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1570-3174
РhD (in Biol.), Associate Professor, Senior Research Fellow, Laboratory of Medical and Population Genetics
Russian Federation, 32 Zaki Validi ul., Ufa, 450076Irina M. Khidiyatova
Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences
Email: imkhid@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9600-5468
Doctor of Biol. Sci., Professor, Chief Research Fellow, Laboratory of Human Molecular Genetics
Russian Federation, 71 Oktyabrya pr., Ufa, 450054Elza K. Khusnutdinova
Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences
Email: elzakh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2987-3334
Doctor of Biol. Sci., Professor, Corr. Member of the Russian Academy of Education, Chief Research Fellow, Laboratory of Human Molecular Genetics
Russian Federation, 71 Oktyabrya pr., Ufa, 450054References
- Rathi G, Shamkuwar PB, Rathi K, Ranazunjare R, Kulkarni S. Contemporary and prospective use of azathioprine (AZA) in viral, rheumatic, and dermatological disorders: A review of pharmacogenomic and nanotechnology applications. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2025;398(4):3183–3197. doi: 10.1007/s00210-024-03569-8.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2025;83(2):453–501. doi: 10.1016/ j.jhep.2025.03.017.
- Coenen MJH, Nijenhuis M, Soree B, de Boer-Veger NJ, Buunk AM, Guchelaar HJ, Houwink EJF, Risselada A, Rongen GAPJM, Swen JJ, Touw DJ, van Westrhenen R, Deneer VHM, van Schaik RHN. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between TPMT/NUDT15 and thiopurines. Eur J Hum Genet. 2026;34(1):152–160.
- Maillard M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, Moyer AM, Suarez-Kurtz G, Pui CH, Stein CM, Klein TE, Spahn C, Kwon S, Hartono JL, de Boer NK, Ahmad T, Antillon-Klussmann FG, Caudle KE, Kato M, Yeoh AEJ, Schmiegelow K, Yang JJ. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2025 update. Clin Pharmacol Ther. 2026;119(4):916–927. doi: 10.1002/cpt.70209.
- Goh LL, Lim CW, Leong KP, Ong KH. TPMT and NUDT15 testing for thiopurine therapy: A major tertiary hospital experience and lessons learned. Front Pharmacol. 2022;13:837164. doi: 10.3389/fphar.2022.837164.
- Zhao C, Huang H. Higher prevalence of NUDT15 rs116855232 compared to TPMT rs1142345 in a Chinese cohort and its implications for thiopurine therapy. Front Pharmacol. 2025;16:1660719. doi: 10.3389/fphar.2025.1660719.
- Roberts C, Peters J, Sazonvos A, Goodman N, Sharip M, Smith R, Bishara M, Bewshea C, Lin S, Chanchlani N, Hodges P, Badrulhisham F, Saifuddin A, Carlson S, Centritto A, Marley A, Saad M, Sethi-Aora K, White L, Abdelmeguid A, Pele L, Sebastian S, Selinger C, Irving P, Fachal L, Walker G, Palmer R, Kennedy N, Houghton J, Doona M, Lamb C, Hyde C, Parkes M, Goodhand J, Ahmad T. Clinical utility and cost-effectiveness of pretreatment NUDT15 pharmacogenetic testing to prevent thiopurine-induced myelosuppression: A genotype-first reverse phenotyping cohort study within the UK NIHR inflammatory bowel disease bioresource. Aliment Pharmacol Ther. 2025;62(6):630–645. doi: 10.1111/apt.70232.
- Kakuta Y, Naito T, Onodera M, Kuroha M, Kimura T, Shiga H, Endo K, Negoro K, Kinouchi Y, Shimosegawa T. NUDT15 R139C causes thiopurine-induced early severe hair loss and leukopenia in Japanese patients with IBD. Pharmacogenomics J. 2016;16(3):280–285. doi: 10.1038/tpj.2015.43.
- Lee YJ, Hwang EH, Park JH, Shin JH, Kang B, Kim SY. NUDT15 variant is the most common variant associated with thiopurine-induced early leukopenia and alopecia in Korean pediatric patients with Crohn's disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016;28(4):475–478. doi: 10.1097/MEG.0000000000000564.
- Suzuki S, Uchiyama K, Motoi Y, Yoshii Y, Inoue Y, Kubota T, Odahara S, Ohtaki Y, Takami S, Ito Z, Sato N, Ohkusa T, Koido S, Saruta M. Analysis of the NUDT15 gene and metabolites of azathioprine in Japanese patients with inflammatory bowel disease. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):239. doi: 10.1186/s12876-023-02881-6.
- Kojima Y, Hirotsu Y, Omata W, Sugimori M, Takaoka S, Ashizawa H, Nakagomi K, Yoshimura D, Hosoda K, Suzuki Y, Mochizuki H, Omata M. Influence of NUDT15 variants on hematological pictures of patients with inflammatory bowel disease treated with thiopurines. World J Gastroenterol. 2018;24(4):511–518. doi: 10.3748/wjg.v24.i4.511.
- Gu J, Lin Y, Wang Y. Case report: NUDT15 polymorphism and severe azathioprine-induced myelosuppression in a young Chinese female with systematic lupus erythematosus: A case analysis and literature review. Front Pharmacol. 2023;14:1001559. doi: 10.3389/fphar.2023.1001559.
- Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V, Yang W, Klussmann FA, Zhao X, Lin TN, Hoshitsuki K, Nersting J, Kihira K, Hofmann U, Komada Y, Kato M, McCorkle R, Li L, Koh K, Najera CR, Kham SK, Isobe T, Chen Z, Chiew EK, Bhojwani D, Jeffries C, Lu Y, Schwab M, Inaba H, Pui CH, Relling MV, Manabe A, Hori H, Schmiegelow K, Yeoh AE, Evans WE, Yang JJ. NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet. 2016;48(4):367–373. doi: 10.1038/ng.3508.
- Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, Suarez-Kurtz G, Pui CH, Stein CM, Moyer AM, Evans WE, Klein TE, Antillon-Klussmann FG, Caudle KE, Kato M, Yeoh AEJ, Schmiegelow K, Yang JJ. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095–1105. doi: 10.1002/cpt.1304.
- Walker GJ, Harrison JW, Heap GA, Voskuil MD, Andersen V, Anderson CA, Ananthakrishnan AN, Barrett JC, Beaugerie L, Bewshea CM, Cole AT, Cummings FR, Daly MJ, Ellul P, Fedorak RN, Festen EAM, Florin TH, Gaya DR, Halfvarson J, Hart AL, Heerasing NM, Hendy P, Irving PM, Jones SE, Koskela J, Lindsay JO, Mansfield JC, McGovern D, Parkes M, Pollok RCG, Ramakrishnan S, Rampton DS, Rivas MA, Russell RK, Schultz M, Sebastian S, Seksik P, Singh A, So K, Sokol H, Subramaniam K, Todd A, Annese V, Weersma RK, Xavier R, Ward R, Weedon MN, Goodhand JR, Kennedy NA, Ahmad T; IBD Pharmacogenetics Study Group. Association of genetic variants in NUDT15 with thiopurine-induced myelosuppression in patients with inflammatory bowel disease. JAMA. 2019;321(8):773–785. doi: 10.1001/jama.2019.0709. Erratum in: JAMA. 2019;321(16):1636. doi: 10.1001/jama.2019.3497.
- Samochatova EV, Chupova NV, Rudneva A, Makarova O, Nasedkina TV, Fedorova OE, Glotov AS, Kozhekbaeva Zh, Maiorova OA, Roumyantsev AG, Krynetski EY, Krynetskaia NF, Evans WE, Ribeiro RC. TPMT genetic variations in populations of the Russian Federation. Pediatr Blood Cancer. 2009;52(2):203–208. doi: 10.1002/pbc.21837.
- Mirzaev KB, Fedorinov DS, Akmalova KA, Abdullaev SP, Kachanova AA, Sozaeva ZA, Grishina EA, Shuev GN, Kitaeva EY, Shprakh VV, Suleymanov SS, Bolieva LZ, Sozaeva MS, Zhuchkova SM, Gimaldinova NE, Sidukova EE, Burashnikova IS, Shikaleva AA, Zabudskaya KG, Sychev DA. [Analysis of carrying clinically significant allelic variants of TPMT and DPYD genes associated with the response to drug therapy in cancer practice among 9 ethnic groups of the Russian Federation]. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(8):43–51. Russian. doi: 10.26442/00403660.2020.08.000719.
- Trofimova NV, Litvinov SS, Khusainova RI, Akhmetova VL, Akhatova FS, Khusnutdinova EK, Penkin LN. Genetic characterization of populations of the Volga-Ural region according to the variability of the Y-chromosome. Russian Journal of Genetics. 2015;51(1):108–115. doi: 10.1134/S1022795414120138.
- Khusainova RI, Akhmetova VL, Kutuev IA, Salimova AZ, Korshunova TYu, Khusnutdinova EK, Lebedev YuB. Genetic structure of people from the Volga-Ural region and Central Asia from data of Alu-polymorphism. Russian Journal of Genetics. 2004;40(4):443–449. doi: 10.1023/B:RUGE.0000024983.75183.8b.
- Triska P, Chekanov N, Stepanov V, Khusnutdinova EK, Kumar GPA, Akhmetova V, Babalyan K, Boulygina E, Kharkov V, Gubina M, Khidiyatova I, Khitrinskaya I, Khrameeva EE, Khusainova R, Konovalova N, Litvinov S, Marusin A, Mazur AM, Puzyrev V, Ivanoshchuk D, Spiridonova M, Teslyuk A, Tsygankova S, Triska M, Trofimova N, Vajda E, Balanovsky O, Baranova A, Skryabin K, Tatarinova TV, Prokhortchouk E. Between Lake Baikal and the Baltic Sea: Genomic history of the gateway to Europe. BMC Genet. 2017;18(Suppl 1):110. doi: 10.1186/s12863-017-0578-3.
- Nasidze I, Quinque D, Dupanloup I, Cordaux R, Kokshunova L, Stoneking M. Genetic evidence for the Mongolian ancestry of Kalmyks. Am J Phys Anthropol. 2005;128(4):846–854. doi: 10.1002/ajpa.20159.
- Bermisheva MA, Viktorova TV, Beliaeva O, Limborskaia SA, Khusnutdinova EK. Polymorphism of hypervariable segment I of mitochondrial DNA in three ethnic groups of the Volga-Ural Region. Russian Journal of Genetics. 2001;37(8):932–938. doi: 10.1023/A:1016785918353.
- Suslova TA, Burmistrova AL, Chernova MS, Khromova EB, Lupar EI, Timofeeva SV, Devald IV, Vavilov MN, Darke C. HLA gene and haplotype frequencies in Russians, Bashkirs and Tatars, living in the Chelyabinsk Region (Russian South Urals). Int J Immunogenet. 2012;39(5):394–408. doi: 10.1111/j.1744-313X.2012.01117.x.
- Denisova GA, Malarchuk BA, Derenko MV, Kravtsova OA. Population structure of Volga Tatars inferred from the mitochondrial DNA diversity data. Russian Journal of Genetics. 2011;47(3):340–346. doi: 10.1134/S1022795411020086.
- Malyarchuk B, Derenko M, Denisova G, Kravtsova O. Mitogenomic diversity in Tatars from the Volga-Ural region of Russia. Mol Biol Evol. 2010;27(10):2220–2226. doi: 10.1093/molbev/msq065.
Supplementary files
