Email this article Association of the ITGA4 rs1143674 polymorphism with subclinical atherosclerosis in patients with ulcerative colitis over 40 years of age
- Authors: Zhigula Z.M.1, Zhilina A.A.1, Lareva N.V.1, Romanyuk S.V.1
-
Affiliations:
- Chita State Medical Academy
- Section: ARTICLES
- Published: 13.08.2026
- URL: https://almclinmed.ru/jour/article/view/17676
- DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2026-54-012
- ID: 17676
Cite item
Full Text
Abstract
Background: Patients with ulcerative colitis (UC) have an increased cardiovascular risk due to chronic inflammation and endothelial dysfunction. The ITGA4 gene encodes the α4 integrin subunit, a key regulator of leukocyte adhesion to endothelium. The ITGA4 rs1143674 genetic variant has been associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction, while its homozygous CC genotype is linked to severe UC course. However, data on the association of the ITGA4 rs1143674 variant with subclinical atherosclerosis in UC patients are lacking in the literature, and the impact of age on the manifestation of this genetic risk has not been evaluated.
Aim: To determine the association of the ITGA4 rs1143674 genetic variant with subclinical atherosclerosis of the carotid and femoral arteries in UC patients according to age.
Methods: A single-center, observational, cross-sectional, comparative study was conducted. From March 2023 to December 2025, UC patients and healthy volunteers underwent clinical examination, ultrasound examination of the carotid and femoral arteries, and molecular genetic testing. Subclinical atherosclerosis was defined as carotid intima-media thickness > 0.9 mm or the presence of an atherosclerotic plaque in at least one vascular bed. Atherosclerotic plaques were defined as a focal thickening of the vessel wall exceeding 50% compared to adjacent areas, or a focal thickening > 1.5 mm protruding into the arterial lumen. Genotyping of the ITGA4 rs1143674 polymorphism was performed by real-time polymerase chain reaction.
Results: The main group included 111 UC patients (median age 40.0 [33.3; 47.0] years, 50 (45%) males); the control group comprised 73 healthy volunteers (median age 40.0 [32.3; 49.0] years, 26 (35.6%) males). Subclinical atherosclerosis was identified in 61 (54.9%) UC patients, which was 2.4 times more frequent than in the control group (odds ratio (OR) 4.02; 95% confidence interval (CI) 2.08–7.77; p = 0.001). The prevalence of atherosclerosis in the 20–40 years age group was 38.9% (21/54), and in the 41–60 years age group was 70.2% (40/57) (OR 3.7; 95% CI 1.68–8.13; p = 0.001). The genotype distribution of ITGA4 (rs1143674) in the UC group did not differ from that in the control group (p = 0.793). In the overall UC cohort, no association between the genotype and atherosclerosis was found (p = 0.260). After age stratification, no differences in genotype frequencies were observed between patients with and without atherosclerosis in the 20–40 years age group (p = 0.705); in the 41–60 years age group, the homozygous CC genotype was more frequent in patients with atherosclerosis than in those without (30% (12/40) vs 5.9% (1/17), p = 0.039). Multivariable logistic regression analysis showed that age > 40 years (OR 6.73; 95% CI 2.52–17.92; p < 0.001), the CC genotype of ITGA4 rs1143674 (OR 3.09; 95% CI 1.11–8.64; p = 0.031), and chronic continuous UC course (OR 5.77; 95% CI 2.14–15.56; p = 0.001) were independent predictors of atherosclerosis. The developed prognostic model demonstrated acceptable discriminatory performance: AUC 0.761 (bootstrap-verified 95% CI 0.689–0.847).
Conclusion: In patients with UC, the homozygous ITGA4 rs1143674 CC genotype is associated with subclinical atherosclerosis only in those aged over 40 years. The proposed prognostic model for atherosclerosis development, including age > 40 years, continuous UC course, and the CC genotype of ITGA4 rs1143674, may be used for cardiovascular risk stratification and to justify early instrumental screening in carriers of the unfavorable genotype.
Full Text
Язвенный колит (ЯК) представляет собой хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), поражающее преимущественно слизистую оболочку толстой кишки [1]. В течение последних десятилетий накоплены убедительные данные о значительном повышении кардиоваскулярного риска у данной категории пациентов [2, 3]. Согласно результатам метаанализа A. Zaka и соавт., риск развития острого коронарного синдрома при ЯК повышен по сравнению с общей популяцией (относительный риск 1,28; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06–1,55), при этом пик заболеваемости приходится на молодой возраст [4]. Ультразвуковая допплерография периферических артерий выявляет высокую распространенность субклинического атеросклероза (СА) у пациентов с ЯК, что свидетельствует о высоком сердечно-сосудистом риске [5, 6].
Традиционные факторы риска (дислипидемия, артериальная гипертензия, курение) не объясняют в полной мере ускоренное прогрессирование атеросклероза при ЯК [7]. В настоящее время доминирует концепция системного воспаления: активация иммунной системы при ЯК приводит к хронической эндотелиальной дисфункции, нарушению барьерной функции сосудистой стенки и миграции провоспалительных клеток в интиму артерий [8]. Ключевым звеном этого процесса выступает взаимодействие интегринов – трансмембранных рецепторов, регулирующих адгезию и миграцию лейкоцитов. При ЯК повышено содержание циркулирующих молекул клеточной адгезии, что подтверждает наличие эндотелиальной дисфункции [9].
Генетический вариант rs1143674 гена ITGA4 кодирует α4-субъединицу интегрина, которая образует гетеродимеры α4β1 и α4β7. Эти рецепторы критически важны как для миграции лимфоцитов в собственную пластинку слизистой оболочки кишечника при развитии ЯК, так и для адгезии моноцитов и лимфоцитов к эндотелию, экспрессирующему VCAM-1 (англ. vascular cell adhesion protein 1 – молекула сосудистой адгезии 1-го типа) при атерогенезе. Известно, что полиморфные варианты гена ITGA4 могут изменять авидность рецептора, плотность экспрессии на мембране клеток или аффинность к лигандам [10–12]. Установлено, что генотип СС rs1143674 гена ITGA4 ассоциирован с тяжелым течением ЯК и с показаниями к назначению генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) [13]. Если в целом роль ITGA4 интенсивно изучается в контексте эффективности антиинтегриновой терапии при ВЗК, то его вклад в реализацию сосудистых осложнений у данных больных остается мало исследованной областью [14, 15].
Предполагалось, что генетический полиморфизм ITGA4 может быть предиктором развития атеросклероза у пациентов с ЯК. По данным литературы, полиморфный вариант rs1143674 гена ITGA4 ассоциирован с развитием коронарного атеросклероза и инфаркта миокарда [16, 17].
Следует отметить, что полиморфный вариант rs1143674 гена ITGA4 может предрасполагать к атеросклерозу только при наличии определенных эпигенетических модификаций, без которых генетический вариант остается фенотипически нейтральным. Ключевыми эпигенетическими факторами выступают метилирование промотора ITGA4, модификация гистонов и регуляция со стороны микроРНК, изменяющие экспрессию интегрина α4. К числу таких факторов относится и возраст пациента: возраст-ассоциированные изменения метилирования ДНК (эпигенетическое старение) в условиях хронического воспаления при ЯК способны стабильно повышать экспрессию ITGA4 [18]. Таким образом, патогенетическую роль варианта rs1143674 гена ITGA4 в развитии атеросклероза при ЯК нужно исследовать в контексте возрастных эпигенетических перестроек.
Цель исследования – определить ассоциацию генетического варианта rs1143674 гена ITGA4 с СА сонных и бедренных артерий у пациентов с ЯК в зависимости от возраста.
Материал и методы
Работа выполнена как наблюдательное одномоментное сравнительное исследование, включавшее ретроспективный сбор анамнестических данных о течении ЯК. В исследовании сформированы две группы: основная – пациенты с ЯК, контрольная – здоровые добровольцы. Критерии включения в основную группу: возраст пациентов от 20 до 60 лет, наличие ЯК длительностью более 1 года, установленного согласно клиническим рекомендациям [1], согласие пациентов на участие в исследовании. Критерии включения в контрольную группу: отсутствие в анамнезе ЯК и других ВЗК, возраст 20–60 лет, добровольное информированное согласие. Критерии невключения в исследование: сверхтяжелое обострение ЯК, онкологические, системные, эндокринные и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в анамнезе, патология крови, тяжелые нарушения функции печени или почек, беременность и лактация, состояние после колэктомии / колопроктэктомии, прием глюкокортикостероидов. Набор пациентов проводился с марта 2023 по декабрь 2025 г. в отделениях колопроктологии и гастроэнтерологии, а также в кабинете для консультаций пациентов с ВЗК на базе поликлинического подразделения ГАУЗ «Забайкальская краевая клиническая больница» г. Читы. Контрольная группа сформирована методом случайной выборки из числа лиц, обратившихся для профилактического осмотра.
Всем участникам исследования (пациентам с ЯК и здоровым добровольцам) выполнено общеклиническое обследование с оценкой антропометрических данных (индекс массы тела, окружность талии) и показателей липидного спектра, ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных и бедренных артерий, а также молекулярно-генетическое исследование для определения полиморфного варианта rs1143674 гена ITGA4.
УЗИ сонных и бедренных артерий проводили по стандартизированному протоколу на аппарате Vivid S 60N (GE Healthcare, США / Китай). Критериями СА считали увеличение толщины интима-медиа (ТИМ) или наличие атеросклеротической бляшки хотя бы в одном сосудистом бассейне. ТИМ измеряли по задней стенке общей сонной артерии (на 1 см проксимальнее бифуркации), внутренней и наружной сонных артерий, общей бедренной артерии (на 1 см проксимальнее бифуркации) и поверхностной бедренной артерии в фазу диастолы. Для анализа использовали среднее значение, полученное при трехкратном измерении с каждой стороны. Патологическим увеличением ТИМ считали значение более 0,9 мм. Атеросклеротические бляшки определяли как локальное утолщение сосудистой стенки, превышающее 50% по сравнению с соседними участками, либо как очаговое утолщение более 1,5 мм с протрузией в просвет артерии [19].
Исследования генотипов для полиморфного локуса rs1143674 гена ITGA4 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (амплификатор ДТ-96, ЗАО «ДНК-Технология», Россия). Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов крови. В работе использовали стандартный набор праймеров ITGA4 (rs1143674) научно-производственной фирмы ООО «Тестген» (Россия). Генетические исследования выполнены на базе лаборатории молекулярной генетики Научно-исследовательского института медицинской экологии (НИИ молекулярной медицины) ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (приказ № 216 от 13.09.1993).
Группы сравнения внутри основной когорты пациентов с ЯК сформированы по признаку наличия СА сонных и/или бедренных артерий, верифицированного по данным УЗИ. Для оценки влияния возраста на реализацию генетического риска пациенты с ЯК были стратифицированы на две группы в соответствии с медианным возрастом: 20–40 лет и 41–60 лет.
Исследование спланировано и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и одобрено на заседании локального этического комитета ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (протокол заседания № 125 от 23.11.2022). Все участники подписали добровольное информированное согласие.
Объем выборки рассчитывали на основе данных литературы: частота СА у пациентов с ЯК (медиана 38 лет) – 48% [6], распределение генотипов rs1143674 гена ITGA4: TT – 18%, TC – 47,5%, CC – 34,4% [13]. Для выявления ассоциаций, соответствующих отношению шансов (ОШ) ≥ 2,5 при α = 0,05 и мощности 80%, минимальный размер выборки составил 95 пациентов с ЯК (расчет в G*Power 3.1.9.7, критерий χ2). С учетом возможного выбывания (15%) итоговый объем основной группы определен в 111 пациентов. Контрольная группа (n = 73) формировалась без предварительного расчета размера, при этом группы не различались по возрасту и полу. Достигнутый объем выборки был достаточен для оценки ассоциаций в общей когорте пациентов с ЯК; стратифицированный анализ по возрасту носил поисковый характер и был ограничен малым размером отдельных подгрупп.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета компьютерных программ IBM SPSS Statistics v.25.0 (США). Нормальность распределения проверяли, используя критерий Шапиро – Уилка. Большинство количественных переменных не подчинялись нормальному закону распределения и были представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q1; Q3]). Для сравнения двух независимых групп применяли U-критерий Манна – Уитни. Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей (%), различия оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона (при малых выборках – с поправкой на правдоподобие) и ОШ с учетом 95% ДИ.
Для выявления независимых предикторов СА был проведен многофакторный бинарный логистический регрессионный анализ. В модель включили переменные, имеющие обоснованное клиническое значение и подтвердившие значимость в многофакторном анализе. Для оценки внутренней валидности и устойчивости полученной прогностической модели применяли метод бутстреп-верификации (1000 итераций ресэмплинга) с расчетом 95% ДИ ROC-кривой (англ. area under the curve, AUC) и ОШ. Оптимальную точку отсечения вероятности развития СА определяли по максимальному значению индекса Юдена.
Проверку гипотезы о соответствии распределения генотипов изучаемого полиморфного сайта равновесию Харди – Вайнберга выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона. Для вычислений использовали онлайн-калькулятор Hardy–Weinberg equilibrium calculator. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты
В основную группу вошли 111 пациентов с ЯК, контрольную составили 73 здоровых добровольца. Как видно из данных табл. 1, группы не различались по возрасту и полу. Индекс массы тела, окружность талии, уровень артериального давления у участников исследования не выходили за пределы референсных значений. При сравнительном анализе частоты курения, отягощенной наследственности по ССЗ и дислипидемии статистически значимых различий между группами не установлено. При этом у пациентов с ЯК признаки СА выявлялись в 2,4 раза чаще, чем у пациентов контрольной группы (ОШ 4,02; 95% ДИ 2,08–7,77; р = 0,001).
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика участников исследования
Показатель | Пациенты с ЯК (n = 111) | Контрольная группа (n = 73) | Тестовая статистика |
Возраст, лет | U = 3916,0, p = 0,701 | ||
Мужчины, абс. (%) | 50 (45,0) | 26 (35,6) | χ2 = 1,615, df = 1, p = 0,204 |
ИМТ, кг/м2 | U = 3481,0, p = 0,141 | ||
ОТ, см | 84 [76; 90] | 83 [75; 84] | U = 3333,5, p = 0,079 |
САД, мм рт. ст. | 115,5 [109; 120] | 112 [107; 117] | U = 3357,5, p = 0,061 |
ДАД, мм рт. ст. | 74 [70; 79] | 74 [69; 78] | U = 3734,5, p = 0,423 |
Курение, абс. (%) | 8 (7,2) | 5 (6,8) | χ2 = 0,007, df = 1, p = 0,926 |
Отягощенная наследственность по ССЗ, абс. (%) | 28 (25,2) | 16 (21,9) | χ2 = 0,248, df = 1, p = 0,618 |
Дислипидемии, абс. (%) | 31 (28) | 27 (37) | χ2 = 1,674, df = 1, p = 0,258 |
Признаки СА, абс. (%) | 61 (54,9) | 17 (23,3) | χ2 = 18,084, df = 1, p = 0,001 |
U – критерий Манна – Уитни, χ2 – критерий хи-квадрат Пирсона, df – число степеней свободы, p – уровень статистической значимости различий между группами, ДАД – диастолическое артериальное давление, ИМТ – индекс массы тела, ОТ – окружность талии, СА – субклинический атеросклероз, САД – систолическое артериальное давление, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, ЯК – язвенный колит
У пациентов с ЯК преобладало левостороннее поражение кишечника и хроническое рецидивирующее и непрерывное течение заболевания; наиболее часто применялись препараты 5-аминосалициловой кислоты, тогда как иммуносупрессоры и ГИБТ использовались реже (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика пациентов в зависимости от особенностей течения и терапии язвенного колита
Критерий | Количество пациентов с ЯК, абс. (%) |
Протяженность: | |
проктит | 26 (23,4) |
левосторонний колит | 52 (46,8) |
тотальный колит | 33 (29,7) |
Характер течения: | |
хроническое непрерывное | 41 (36,9) |
хроническое рецидивирующее | 57 (51,4) |
ремиссия более 1 года | 13 (11,7) |
Терапия: | |
5-АСК | 65 (58,6) |
5-АСК + иммуносупрессоры | 22 (19,8) |
ГИБТ | 24 (21,6) |
5-АСК – препараты 5-аминосалициловой кислоты, ГИБТ – генно-инженерная биологическая терапия, ЯК – язвенный колит
Пациенты с ЯК были стратифицированы на две группы в соответствии с медианным возрастом: 1-я группа – 20–40 лет (n = 54), 2-я группа – 41–60 лет (n = 57). Атеросклероз диагностирован у 21 (38,9%) пациента с ЯК в возрасте 20–40 лет и у 40 (70,2%) – в возрасте 41–60 лет. Таким образом, частота СА у пациентов старшей возрастной группы оказалась в 1,8 раза выше, чем у пациентов младшей группы (ОШ 3,7; 95% ДИ 1,68–8,13; р = 0,001).
Частоты генотипов rs1143674 гена ITGA4 во всех анализируемых выборках не отличались от теоретически ожидаемых при равновесии Харди – Вайнберга (p > 0,05). Генотипирование полиморфного локуса rs1143674 гена ITGA4 позволило выявить три варианта (ТТ, ТС, СС) как в группе пациентов с ЯК, так и в контроле, при этом статистически значимые различия между группами по распределению аллелей и генотипов отсутствовали (табл. 3).
Таблица 3. Распространенность генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1143674 гена ITGA4 у пациентов с язвенным колитом и в группе контроля
Аллель / генотип | Частота, n (%) | Тестовая статистика | |
Пациенты с ЯК (n = 111) | Контрольная группа (n = 73) | ||
Аллель: | |||
Т | 96 (43,2) | 68 (46,6) | χ2 = 0,396, df = 1, p = 0,530 |
С | 126 (56,8) | 78 (53,4) | |
Генотип: | |||
TT | 20 (18,0) | 16 (21,9) | χ2 = 0,464, df = 2, p = 0,793 |
TC | 56 (50,5) | 36 (49,3) | |
CC | 35 (31,5) | 21 (28,8) | |
HWE | p = 0,770 | p = 0,938 | |
χ2 – критерий хи-квадрат Пирсона, df – число степеней свободы, HWE – индекс равновесия Харди – Вайнберга, p – уровень статистической значимости различий между группами
Изучение генотипов rs1143674 гена ITGA4 в группе пациентов с ЯК не показало статистически значимых различий в зависимости от наличия атеросклеротических изменений в сосудистом русле (табл. 4).
Таблица 4. Генотипы rs1143674 гена ITGA4 у пациентов с язвенным колитом в зависимости от наличия субклинического атеросклероза
Аллель / генотип | Частота, n (%) | Тестовая статистика | |
Пациенты с СА (n = 61) | Пациенты без СА (n = 50) | ||
Аллель: | |||
Т | 47 (38,5) | 49 (49,0) | χ2 = 2,457, df = 1, p = 0,117 |
С | 75 (61,5) | 51 (51,0) | |
Генотип: | |||
TT | 8 (13,1) | 12 (24,0) | χ2 = 2,694, df = 2, p = 0,260 |
TC | 31 (50,8) | 25 (50,0) | |
CC | 22 (36,1) | 13 (26,0) | |
HWE | p = 0,569 | p = 1,000 | |
χ2 – критерий хи-квадрат Пирсона, df – число степеней свободы, HWE – индекс равновесия Харди – Вайнберга, p – уровень статистической значимости различий между группами, СА – субклинический атеросклероз
У пациентов с ЯК 1-й возрастной группы (20–40 лет) статистически значимых ассоциаций генотипов rs1143674 гена ITGA4 с атеросклерозом также не выявлено. У пациентов с атеросклерозом 2-й возрастной группы (41–60 лет) чаще встречались гомозиготы СС rs1143674 гена ITGA4, чем у пациентов без атеросклероза. Распространенность аллеля С у данных пациентов была выше, чем у больных без атеросклероза (ОШ 2,4; 95% ДИ 1,06–5,52; р = 0,034). При этом гомозиготы ТТ rs1143674 гена ITGA4 чаще встречались у пациентов без атеросклероза (табл. 5).
Таблица 5. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1143674 гена ITGA4 у пациентов с язвенным колитом в зависимости от возраста и наличия субклинического атеросклероза
Аллель / генотип | Частота, n (%) | Тестовая статистика | Частота, n (%) | Тестовая статистика | |||
Возраст 20–40 лет | Возраст 41–60 лет | ||||||
Пациенты с СА (n = 21) | Пациенты без СА (n = 33) | Пациенты с СА (n = 40) | Пациенты без СА (n = 17) | ||||
Аллель: | |||||||
Т | 15 (35,7) | 28 (42,4) | χ2 = 0,482, df = 1, p = 0,487 | 32 (40,0) | 21 (61,8) | χ2 = 4,543, df = 1, p = 0,034 | |
С | 27 (64,3) | 38 (57,6) | 48 (60,0) | 13 (38,2) | |||
Генотип: | |||||||
TT | 4 (19,0) | 7 (21,2) | χ2 = 0,701, df = 2, p = 0,705 | 4 (10,0) | 5 (29,4) | χ2 = 5,933, df = 2, p = 0,039 | |
TC | 7 (33,3) | 14 (42,4) | 24 (60,0) | 11 (64,7) | |||
CC | 10 (47,6) | 12 (36,4) | 12 (30,0) | 1 (5,9) | |||
HWE | p = 0,209 | p = 0,450 | p = 0,114 | p = 0,127 | |||
χ2 – критерий хи-квадрат Пирсона, df – число степеней свободы, HWE – индекс равновесия Харди – Вайнберга, p – уровень статистической значимости различий между группами, СА – субклинический атеросклероз
Для выявления независимых предикторов СА проведен многофакторный бинарный логистический регрессионный анализ [20]. В ходе формирования модели прогнозирования СА был реализован поэтапный отбор переменных. На начальном этапе в качестве потенциальных предикторов рассматривались следующие параметры: демографические показатели (возраст, пол), анамнестические данные (длительность ЯК, отягощенная наследственность по ССЗ), клинические характеристики (курение, индекс массы тела, окружность талии), активность ЯК (характер течения, частота атак в год). В окончательную модель вошли три предиктора: гомозиготный генотип СС rs1143674 гена ITGA4, возраст более 40 лет, непрерывное течение ЯК. Возраст более 40 лет (ОШ 3,70; 95% ДИ 1,68–8,13; p = 0,001) и непрерывное течение ЯК (ОШ 3,66; 95% ДИ 1,59–8,46; p = 0,002) были значимо ассоциированы с СА в однофакторном анализе. Генотип CC в однофакторном анализе показал тенденцию (ОШ 1,61; p = 0,258), однако его включение в многофакторную модель обосновано клинической гипотезой о роли интегрина α4 в патогенезе атеросклероза. В результате многофакторного бинарного логистического регрессионного анализа установлено, что возраст более 40 лет (ОШ 6,73; 95% ДИ 2,52–17,92; p < 0,001) и непрерывный характер течения ЯК (ОШ 5,77; 95% ДИ 2,14–15,56; p = 0,001) являются независимыми факторами риска развития СА. Наличие генотипа СС rs1143674 гена ITGA4 также продемонстрировало независимую прогностическую значимость в многофакторной модели (ОШ 3,09; 95% ДИ 1,11–8,64; p = 0,031) (табл. 6).
Таблица 6. Значимость показателей в структуре модели прогнозирования атеросклероза у пациентов с язвенным колитом, df = 1
Переменная | B (коэф.) | СО | Вальд | Значение p | Exp(B) | 95% ДИ |
Возраст > 40 лет | 1,906 | 0,500 | 14,53 | < 0,001 | 6,73 | 2,52–17,92 |
Непрерывное течение ЯК | 1,752 | 0,506 | 11,98 | 0,001 | 5,77 | 2,14–15,56 |
Генотип СС rs1143674 гена ITGA4 | 1,130 | 0,524 | 4,64 | 0,031 | 3,09 | 1,11–8,64 |
Константа | -1,709 | 0,480 | 12,70 | < 0,001 | – | – |
B (коэф.) – нестандартизованный коэффициент логистической регрессии, Exp(B) – отношение шансов, Вальд – статистика критерия Вальда, ДИ – доверительный интервал, СО – стандартная ошибка, ЯК – язвенный колит
Разработанная модель прогнозирования развития атеросклероза описывается следующим уравнением логистической регрессии:
Logit (p) = -1,709 + 1,906 × (возраст > 40) + 1,752 × (непрерывное течение ЯК) + 1,130 × (генотип СС rs1143674 гена ITGA4),
где возраст > 40 – показатель, принимающий значение «1» при возрасте более 40 лет на момент исследования, «0» – при возрасте 20–40 лет; непрерывный характер течения ЯК – бинарная переменная: 1 – непрерывное течение, 0 – рецидивирующее течение / ремиссия; генотип СС rs1143674 гена ITGA4 – показатель, принимающий значение «1» при наличии данного полиморфизма, «0» – при его отсутствии.
ROC-анализ модели показал хорошую дискриминационную способность: AUC составила 0,761 (p < 0,001) (рисунок). Оптимальное пороговое значение предсказанной вероятности развития СА, определенное по максимальному значению индекса Юдена, составило p > 0,51. При данном пороге модель демонстрирует чувствительность 0,869 (53 из 61 пациента с СА классифицированы верно), специфичность 0,480 (24 из 50 пациентов без СА классифицированы верно) и общую точность 0,694.
ROC-кривая модели прогнозирования развития субклинического атеросклероза у пациентов с язвенным колитом
Бутстреп-верификация (1000 итераций) подтвердила высокую устойчивость модели: медианное значение AUC составило 0,778 (95% ДИ бутстрепа 0,689–0,847). ДИ для ОШ всех ключевых предикторов в бутстреп-анализе не включали единицу (в том числе для генотипа СС: медиана ОШ 3,20, 95% ДИ 1,30–10,99), что доказывает надежность выявленных независимых ассоциаций.
Обсуждение
В настоящем исследовании показано, что СА периферических артерий у пациентов с ЯК диагностируется в 2,4 раза чаще, чем у здоровых добровольцев. При этом в общей когорте полиморфный вариант rs1143674 гена ITGA4 не был ассоциирован с риском атеросклеротических изменений. Однако возраст-стратифицированный анализ показал: у пациентов старше 40 лет гомозиготный генотип СС независимо увеличивает вероятность развития СА. Многофакторный логистический анализ подтвердил, что возраст более 40 лет, непрерывное течение ЯК и генотип СС rs1143674 гена ITGA4 служат независимыми предикторами поражения артериального русла.
Полученные данные согласуются с результатами современных метаанализов, подтверждающими избыточный кардиоваскулярный риск при ВЗК даже в отсутствие традиционных факторов риска [21, 22]. Отсутствие значимых ассоциаций в общей когорте пациентов и у пациентов в возрасте менее 40 лет, вероятно, отражает зависимость фенотипического проявления генетического варианта от возрастных и эпигенетических модификаций. Интегрин α4β1, кодируемый геном ITGA4, опосредует адгезию моноцитов и Т-лимфоцитов к эндотелию через взаимодействие с VCAM-1, что является ключевым этапом атерогенеза [23]. После 40 лет накопление возраст-ассоциированных изменений метилирования ДНК и модификаций гистонов в условиях хронического системного воспаления при ЯК способно стабилизировать повышенную экспрессию ITGA4, реализуя генетический предрасполагающий фон [24]. Это объясняет, почему значимая ассоциация проявляется именно в старшей возрастной группе. Кроме того, хроническое системное воспаление при ЯК в сочетании с возрастным снижением репаративных механизмов сосудистого эндотелия создает условия для проявления проатерогенного эффекта генотипа СС rs1143674 гена ITGA4 [25].
Прогностическая модель демонстрирует, что возраст более 40 лет – независимый предиктор развития СА у пациентов с ЯК (ОШ 6,73; 95% ДИ 2,52–17,92; p < 0,001). Наряду с этим гомозиготный генотип СС rs1143674 ITGA4 также вносит значимый вклад в реализацию сосудистого риска. Тем не менее ни возраст, ни полиморфный вариант rs1143674 гена ITGA4 не поддаются терапевтической коррекции. Интеграция характеристики течения ЯК в структуру прогностической модели определяет ее клиническую значимость. Хроническое непрерывное течение заболевания ассоциируется с повышением риска атеросклероза, тогда как достижение и поддержание ремиссии снижает этот риск. Таким образом, именно контролируемое течение ЯК выступает в качестве управляемого звена в патогенезе атеросклероза. Достижение стойкой ремиссии ЯК за счет оптимизации противовоспалительной терапии позволит минимизировать риск развития атеросклероза даже у пациентов старше 40 лет с неблагоприятным генотипом ITGА4.
Результаты исследования следует интерпретировать с учетом ряда ограничений. Несмотря на подтверждение устойчивости многофакторной модели при бутстреп-анализе, кросс-секционный дизайн не позволяет окончательно подтвердить причинно-следственные связи. Отсутствие значимой ассоциации генотипа CC rs1143674 гена ITGA4 с СА в однофакторном анализе при его значимости в многофакторной модели указывает на сложные взаимосвязи с другими факторами, что требует дальнейшей валидации полученных результатов на более крупных многоцентровых проспективных когортах.
Заключение
В настоящем исследовании установлено, что СА периферических артерий у пациентов с ЯК встречается в 2,4 раза чаще, чем в контрольной группе. Полиморфный вариант rs1143674 гена ITGA4 проявляет независимый прогностический эффект исключительно у пациентов старше 40 лет. Разработанная прогностическая модель развития атеросклероза, включающая возраст более 40 лет, непрерывное течение ЯК и генотип СС rs1143674 гена ITGA4, обладает приемлемой дискриминационной способностью (AUC 0,761) и может быть использована для стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с ЯК. Практическое применение модели может способствовать более раннему назначению инструментального скрининга и оптимизации противовоспалительной терапии у носителей генотипа СС, а также коррекции других факторов риска.
Дополнительная информация
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России в рамках утвержденного плана НИР.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов
З.М. Жигула – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; А.А. Жилина, Н.В. Ларева – концепция и дизайн статьи, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; С.В. Романюк – анализ результатов исследования, редактирование рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.
About the authors
Zinaida M. Zhigula
Chita State Medical Academy
Author for correspondence.
Email: pustotinazm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8762-9914
SPIN-code: 4820-0122
Scopus Author ID: 59698948100
MD, PhD, Associate Professor, Department of Therapy, Faculty of Additional Professional Education
Russian Federation, 39a Gorkogo ul., Chita, 672000Albina A. Zhilina
Chita State Medical Academy
Email: albina1228@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-4405-2975
MD, PhD, Vice-Rector for Academic Affairs, Educational Activities and Youth Policy; Professor, Department of Therapy, Faculty of Additional Professional Education
Russian Federation, 39a Gorkogo ul., Chita, 672000Natalia V. Lareva
Chita State Medical Academy
Email: larevanv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9498-9216
MD, PhD, Professor, Acting Rector, Vice-Rector for Research and International Cooperation; Head of Department of Therapy, Faculty of Additional Professional Education
Russian Federation, 39a Gorkogo ul., Chita, 672000Svetlana V. Romanyuk
Chita State Medical Academy
Email: romanyuks2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1348-5495
MD, PhD, Associate Professor, Department of Pharmacology
Russian Federation, 39a Gorkogo ul., Chita, 672000References
- Shelygin YuA, Ivashkin VT, Belousova EA, Reshetov IV, Maev IV, Achkasov SI, Abdulganieva DI, Alekseeva OA, Bakulin IG, Barysheva OYu, Bolikhov KV, Vardanyan AV, Veselov AV, Veselov VV, Golovenko OV, Gubonina IV, Denisenko VL, Dolgushina AI, Kashnikov VN, Knyazev OV, Kostenko NV, Lakhin AV, Makarchuk PA, Moskalev AI, Nanaeva BA, Nikitin IG, Nikitina NV, Odintsova AKh, Omelyanovskiy VV, Оshchepkov AV, Pavlenko VV, Poluektova EA, Sitkin SI, Sushkov OI, Tarasova LV, Tkachev AV, Тimerbulatov VM, Uspenskaya YuB, Frolov SA, Khlynova OV, Chashkova EYu, Chesnokova OV, Shapina MV, Sheptulin AA, Shifrin OS, Shkurko TV, Shchukina OB. [Ulcerative colitis (K51), adults]. Koloproktologia. 2023;22(1):10–44. Russian. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-10-44.
- Zhigula ZM, Lareva NV, Zhilina AA. [Inflammatory bowel diseases as risk factors for cardiovascular pathology development]. Bulletin of the Ivanovo Medical Academy. 2023;28(4):52–58. Russian. doi: 10.52246/1606-8157_2023_28_4_52.
- Sinh P, Cross RK. Cardiovascular comorbidities and inflammatory bowel disease: Causes and consequences. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2024;20(4):204–215.
- Zaka A, Mridha N, Subhaharan D, Jones M, Niranjan S, Mohsen W, Ramaswamy PK. Inflammatory bowel disease patients have an increased risk of acute coronary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2023;10(2):e002483. doi: 10.1136/openhrt-2023-002483.
- Fernández Villar G, Garagoli F, Martinez Elhelou S, Masson W, Etchevers MJ, Sobrero MJ, Sanchez MB, Pizarro R. Subclinical atherosclerosis in inflammatory bowel disease: Prevalence, vascular distribution and implications for cardiovascular risk stratification. Gastroenterol Hepatol. 2026;49(7):502755. English, Spanish. doi: 10.1016/j.gastrohep.2026.502755.
- Lasa J, Nazario E, De Sanctis G, Fernández Recalde M, Redondo JP, Montañana J, Spernanzoni F, Zubiaurre I, Olivera PA. Endoscopically active ulcerative colitis is associated with asymptomatic atherosclerotic vascular disease: A case-control study. Inflamm Bowel Dis. 2024;30(10):1654–1661. doi: 10.1093/ibd/izad217.
- Bicbavova GR, Drapkina OM, Livzan MA, Lisyutenko NS, Romanyuk AE. [Cardiovascular risk factors in patients with ulcerative colitis]. Terapevticheskii arkhiv. 2023;95(8):658–663. Russian. doi: 10.26442/00403660.2023.08.202338.
- Mironova OI, Isaikina MA, Khasieva SA. [Atherosclerosis and cardiovascular risk in patients with inflammatory bowel disease]. Terapevticheskii arkhiv. 2021;93(12):1533–1538. Russian. doi: 10.26442/00403660.2021.12.201225.
- Przęczek K, Cibor D, Zwolińska-Wcisło M, Owczarek D. Circulating cell adhesion molecules as biomarkers in inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2025;16:1680317. doi: 10.3389/fimmu.2025.1680317.
- De Matos MD, Guimenes BD, Pavani GK, Fernandes GG, Montes GC, Fontes-Dantas FL. ITGA4 genetic variants as a predictor of therapeutic responsivity to autoimmune diseases. Front Pharmacol. 2026;16:1745315. doi: 10.3389/fphar.2025.1745315.
- de Lange KM, Moutsianas L, Lee JC, Lamb CA, Luo Y, Kennedy NA, Jostins L, Rice DL, Gutierrez-Achury J, Ji SG, Heap G, Nimmo ER, Edwards C, Henderson P, Mowat C, Sanderson J, Satsangi J, Simmons A, Wilson DC, Tremelling M, Hart A, Mathew CG, Newman WG, Parkes M, Lees CW, Uhlig H, Hawkey C, Prescott NJ, Ahmad T, Mansfield JC, Anderson CA, Barrett JC. Genome-wide association study implicates immune activation of multiple integrin genes in inflammatory bowel disease. Nat Genet. 2017;49(2):256–261. doi: 10.1038/ng.3760.
- Farahi L, Sinha SK, Lusis AJ. Roles of macrophages in atherogenesis. Front Pharmacol. 2021;12:785220. doi: 10.3389/fphar.2021.785220.
- Zhilin IV, Chashkova EYu, Zhilina АА, Gorbunov VV. [The significance of gene polymorphism of some pro- and antiinflammatory cytokines in patients with severe ulcerative colitis]. Transbaikalian Medical Bulletin. 2024;(2):2–10. Russian. doi: 10.52485/19986173_2024_2_1.
- Tarasova GN, Yakovlev AA, Dobaeva NV. [Pathogenetic role of soluble intercellular adhesion molecules in inflammatory bowel diseases]. Pharmateka. 2019;26(2):31–36. Russian. doi: 10.18565/pharmateca.2019.2.31-36.
- Zhigula ZM, Zhilina AA, Lareva NV. [Common pathogenetic mechanisms of inflammatory bowel diseases and atherosclerosis: a focus on cytokines]. Almanac of Clinical Medicine. 2024;52(8):405–416. Russian. doi: 10.18786/2072-0505-2024-52-040.
- Goncharova IA, Pecherina TB, Markov AV, Kashtalap VV, Tarasenko NV, Puzyrev VP, Barbarash OL. [Fibrogenesis genes and susceptibility to coronary atherosclerosis]. Kardiologiia. 2018;58(8):33–44. Russian. doi: 10.18087/cardio.2018.8.10160.
- Goncharova IA, Nazarenko MS, Babushkina NP, Markov AV, Pecherina TB, Kashtalap VV, Tarasenko NV, Ponasenko AV, Barbarash OL, Puzyrev VP. [Genetic predisposition to an early myocardial infarction]. Molecular Biology. 2020;54(2):224–232. Russian. doi: 10.31857/S0026898420020044.
- Costantino S, Paneni F. The epigenome in atherosclerosis. Handb Exp Pharmacol. 2022;270:511–535. doi: 10.1007/164_2020_422.
- Badeinikova KK, Mamedov MN. [Early markers of atherosclerosis: Predictors of cardiovascular events]. Russian Journal of Preventive Medicine. 2023;26(1):103–108. Russian. doi: 10.17116/profmed202326011103.
- Mudrov VA. [ROC curve analysis algorithm in biomedical research using SPSS software package]. Transbaikalian Medical Bulletin. 2021;(1):148–153. Russian. doi: 10.52485/19986173_2021_1_148.
- Sun HH, Tian F. Inflammatory bowel disease and cardiovascular disease incidence and mortality: A meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2018;25(15):1623–1631. doi: 10.1177/2047487318792952.
- Li Z, Qiao L, Yun X, Du F, Xing S, Yang M. Increased risk of ischemic heart disease and diabetes in inflammatory bowel disease. Z Gastroenterol. 2021;59(2):117–124. English. doi: 10.1055/a-1283-6966.
- Libby P, Ridker PM, Hansson GK; Leducq Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in atherosclerosis: From pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54(23):2129–2138. doi: 10.1016/j.jacc.2009.09.009.
- Zhang W, Song M, Qu J, Liu GH. Epigenetic modifications in cardiovascular aging and diseases. Circ Res. 2018;123(7):773–786. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312497.
- Pacinella G, Ciaccio AM, Tuttolomondo A. Endothelial dysfunction and chronic inflammation: The cornerstones of vascular alterations in age-related diseases. Int J Mol Sci. 2022;23(24):15722. doi: 10.3390/ijms232415722.
Supplementary files
