Cancer prevalence in patients with acromegaly: data from the acromegaly registry of the Moscow Region

Full Text

Акромегалия – многосимптомное заболевание, причиной которого является аденома гипофиза, секретирующая в избыточных концентрациях гормон роста (ГР), что приводит к повышению уровня инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1) [1]. Длительное хроническое воздействие избытка ГР и ИРФ-1 сопряжено с развитием различных системных сопутствующих заболеваний, включая доброкачественные и злокачественные опухоли различной локализации [2, 3].

По данным метаанализа, хроническая гиперсекреция ГР и ИРФ-1 ассоциирована с увеличением риска злокачественных новообразований (ЗНО) примерно в 1,5 раза по сравнению с общей популяцией [4]. При этом в отдельных публикациях частота развития ЗНО при акромегалии существенно варьирует – от 6,8% в двухцентровом исследовании в Турции [5] и одноцентровом исследовании в Китае [6] до 21,3% в популяционном исследовании в Израиле [7]. Виды ЗНО при акромегалии отличаются в зависимости от изучаемой когорты пациентов. Так, в шведском исследовании наиболее частыми оказались колоректальный рак, рак прямой кишки, рак почки и мочевыводящих путей [3]. В израильском исследовании наиболее часто встречались колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак почки и рак предстательной железы [7]. В корейском популяционном исследовании наиболее часто при акромегалии регистрировали ЗНО головного мозга, лимфому, рак щитовидной железы и миеломную болезнь [8]. Эти различия актуализируют проведение исследований по оценке частоты и нозологической структуры ЗНО в отдельных странах и регионах.

В отношении факторов риска рака при акромегалии данные также противоречивы. Согласно результатам российского одноцентрового исследования, развитие рака щитовидной железы у пациентов с акромегалией не зависело от уровня ИРФ-1, возраста пациентов и длительности акромегалии [2], тогда как в другом исследовании аналогичного дизайна была выявлена такая взаимосвязь с более высокими показателями уровня ИРФ-1 [9], а в двухцентровом турецком исследовании – с более старшим возрастом пациентов со ЗНО [5]. Оба исследования, проведенные в России, включали небольшое количество участников (113 пациентов в работе [2] и 108 пациентов в работе [9]) и фокусировались только на больных с акромегалией и раком щитовидной железы, раком толстой кишки.

Целью нашего исследования стала оценка частоты и нозологической структуры ЗНО у пациентов с акромегалией из одного региона Российской Федерации, а также выявление возможных клинико-биохимических факторов риска рака у пациентов с акромегалией.

Материал и методы

Проведено ретроспективное наблюдательное одновыборочное когортное неконтролируемое неинтервенционное исследование. Проанализированы данные пациентов из регистра акромегалии Московской области по состоянию на 01.12.2025. Регистр пациентов с акромегалией ведется с 2004 г. на базе ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, включает демографические и клинические характеристики пациентов с диагнозом акромегалии, собранные на момент его установления и в ходе дальнейшего наблюдения. Так как в регистре акромегалии содержатся не все данные, необходимые для выполнения настоящего исследования (например, нет данных о ЗНО), проводился дополнительный поиск информации по электронным базам данных пациентов ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и Московской области (Единая медицинская информационно-аналитическая система Московс-кой области).

Критерии включения в исследование: совершеннолетний возраст; подтвержденный диагноз акромегалии, наличие данных об активности акромегалии в дебюте заболевания и на момент последнего обследования. Критерий исключения: недостаточное количество информации об изучаемых параметрах. Размер выборки предварительно не рассчитывался, способ формирования выборки – путем сплошного включения.

Изучены частота и структура онкологических заболеваний в общей когорте пациентов с акромегалией. Пациенты разделены на 2 группы – с онкологическими заболеваниями (в том числе в анамнезе) и без таковых. В этих группах проанализированы следующие параметры: соотношение пациентов по полу; индекс массы тела (ИМТ) на момент диагностики акромегалии; возраст пациентов на момент появления первых симптомов и во время установления диагноза акромегалии; период времени от появления первых симптомов до диагностики акромегалии, а также до достижения биохимического контроля; характеристики аденомы гипофиза до начала лечения, биохимическая активность акромегалии на момент диагностики заболевания и на момент последнего визита, частота применяемых методов лечения акромегалии, частота достижения биохимического контроля (ремиссии) акромегалии. Из сопутствующих заболеваний оценивали частоту гиперпролактинемии и уровень пролактина на момент диагностики акромегалии, частоту первичного гиперпаратиреоза и нарушений углеводного обмена. В группе пациентов со ЗНО дополнительно оценивали возраст пациентов в момент диагностики онкологического заболевания. В подгруппах пациентов со ЗНО, сформированных в зависимости от времени выявления ЗНО по отношению к диагностике акромегалии (до, после или одновременно), дополнительно проанализированы возраст пациентов на момент появления первых симптомов и во время установления диагноза акромегалии; период времени от первых симптомов до диагностики акромегалии, а также до достижения биохимического контроля. Одновременным выявлением ЗНО и акромегалии считали случаи, когда между диагностикой этих заболеваний проходило не более 12 месяцев независимо от того, какое из них было выявлено первым.

Диагноз акромегалии в соответствии с клиническими рекомендациями [1] был подтвержден ростом уровня ИРФ-1 выше половозрастной нормы, а также уровнем ГР более 1,0 нг/мл в одной из пяти точек в ходе проведения нагрузочного теста с глюкозой. Индекс ИРФ-1 вычисляли как соотношение фактического уровня ИРФ-1 к верхней границе референсных значений. Диагностику гиперпролактинемии проводили на основании дважды зафиксированного уровня пролактина выше половозрастных референсных значений на 15% и более при исключении феномена макропролактинемии. Учитывая половозрастные различия референсных значений уровня пролактина, дополнительно рассчитывали кратность превышения уровня пролактина как соотношение фактического уровня пролактина к верхней границе референсных значений.

Под контролем заболевания подразумевали нормализацию уровней ИРФ-1 и пролактина в крови по результатам лабораторных анализов, а также отсутствие продолженного роста аденомы гипофиза по данным магнитно-резонансной томографии. Диагностику первичного гиперпаратиреоза проводили в соответствии с клиническими рекомендациями по данной нозологии¹, диагностику нарушений углеводного обмена – в соответствии с Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом². Диагноз онкологических заболеваний устанавливали на основании соответствующих клинических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации³. Первично-множественным раком считали случаи выявления у одного пациента нескольких ЗНО, независимых друг от друга по данным гистологического заключения, их учитывали как отдельные случаи заболевания.

Статистический анализ. Расчеты проводили в программе RStudio 2025.09.1 с помощью языка R версии 4.5.1. Для количественных переменных рассчитывали средние арифметические значения и стандартные отклонения (M ± SD), медианы и квартили, минимум и максимум (Me [LQ; UQ], min–max). Для проверки соответствия данных нормальному распределению применяли тест Шапиро – Уилка. Исключение наблюдений с неполными данными из общего массива не проводилось во избежание сокращения выборки. Доля пропущенных значений для каждого признака не превышала 15%, и их распределение носило случайный характер. Импутацию данных не выполняли; в расчет включали все валидные значения для каждого анализируемого признака. Сравнение количественных показателей в двух независимых группах при параметрическом распределении данных проводили с помощью критерия Стьюдента, при непараметрическом распределении данных – критерия Манна – Уитни; сравнение количественных показателей в нескольких независимых группах выполняли с использованием критерия Крускала – Уоллиса с дальнейшим попарным сравнением при помощи критерия Манна – Уитни с поправкой Бонферрони. Сравнение качественных переменных проводили с помощью критерия χ² либо точного критерия Фишера. Отношение шансов (ОШ) при сравнении двух групп рассчитывали как частное от деления шансов развития исхода в основной группе к шансам развития исхода в контрольной группе. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Этическая экспертиза. Протокол настоящего исследования был рассмотрен и одобрен независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол заседания № 2 от 10.02.2025).

Результаты

Характеристика пациентов с акромегалией в Московской области

Всего на 01.12.2025 в регистр пациентов с акромегалией Московской области включены данные о 423 пациентах (317 (74,9%) женщин, 106 (25,1%) мужчин), из них 84 (19,9%) умерли и 339 (80,1%) были живы на момент последнего визита.

Возраст пациентов во время появления первых симптомов акромегалии составил 40,7 ± 13,5 (40 [30; 51], 12,0–77,0) года, на момент диагностики акромегалии – 48,7 ± 13,6 (49 [38; 59], 14,0–83,0) года, на момент последнего визита – 61,2 ± 13,7 (64 [51; 71], 29,0–94,0) года. Латентный период акромегалии длился 7,4 ± 6,6 (6 [3; 11], 1,0–36,0) года, период до достижения ремиссии составлял 6,5 ± 6,6 (4 [2; 8], 0,5–33) года, общая длительность наблюдения после диагностики акромегалии – 13,7 ± 8,6 (11,5 [7; 19], 2–37) года.

Микроаденомы гипофиза были у 67 (15,8%) из 423 пациентов, макроаденомы гипофиза – у 356 (84,2%). Биохимическая активность акромегалии во время диагностики характеризовалась уровнем ИРФ-1 749,4 ± 313,4 (692 [516; 907], 220–1779,0) нг/мл, индексом ИРФ-1 3,0 ± 1,2 (2,7 [2, 1; 3, 6], 1,1–7,3), базальным уровнем ГР 38,8 ± 60,9 (19,4 [7, 7; 43, 8], 1,3–510) нг/мл. Частота гиперпролактинемии составила 23,5%, кратность превышения верхней границы референсных значений уровня пролактина в соответствии с полом и возрастом – 6,47 ± 6,25 (2,55 [1, 78; 14, 75], 1,23–104,5).

Первичный гиперпаратиреоз выявлен у 20 (4,7%) пациентов с акромегалией, из них у 10 пациентов – в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1), который был генетически верифицирован у 11 пациентов (табл. 1). Остальным пациентам с акромегалией и первичным гиперпаратиреозом генетическое исследование не выполнялось. Частота нарушений углеводного обмена составила 56,8% (228 из 401 пациента, по которому были доступны данные), из них сахарный диабет выявлен в 40,9% случаев (у 164 из 401 пациента), ранние нарушения углеводного обмена – в 15,9% (у 64 человек).

 

Таблица 1. Характеристика пациентов с генетически подтвержденным синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа в когорте больных акромегалией Московской области

Номер пациента	Пол	Размер аденомы	Акромегалия		Компоненты синдрома МЭН-1
			Возраст появления первых симптомов, лет	Возраст диагностики, лет	Первичный гиперпаратиреоз	НЭО поджелудочной железы	Другие компоненты
1	ж	макро	12	17	+	+	+
2	ж	макро	27	29	+	+	–
3	ж	макро	15	27	+	+	–
4	м	макро	25	41	–	+	+
5	ж	микро	23	28	+	–	+
6	ж	микро	19	50	+	–	+
7	ж	микро	49	56	+	–	+
8	ж	микро	35	50	+	–	+
9	ж	микро	47	69	+	–	+
10	ж	макро	57	60	+	–	+
11	ж	макро	38	59	+	–	+

«+» – заболевание имеется, «–» – заболевание отсутствует, ж – женщина, м – мужчина, МЭН-1 – синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа, НЭО – нейроэндокринная опухоль

 

Характеристика онкологических заболеваний, выявленных у пациентов с акромегалией

У 75 (17,7%) из 423 пациентов с акромегалией имелись онкологические заболевания. Поскольку у 7 пациентов выявлен первично-множественный рак (во всех 7 наблюдениях – по 2 ЗНО), всего в когорте больных акромегалией Московской области отмечено 82 случая онкологических заболеваний.

В 9 (11,0%) из 82 случаев ЗНО выявлены до установления диагноза акромегалии (табл. 2). Еще в 18 (22,0%) случаях акромегалия и ЗНО были диагностированы с разницей во времени не более 12 месяцев. В остальных 55 (67,0%) случаях ЗНО обнаружено после диагностики акромегалии, при этом период от диагностики акромегалии до диагностики ЗНО составил 10,2 ± 8,7 (8 [4, 0; 15], 2–33) года. Таким образом, из 82 случаев ЗНО, зарегистрированных в когорте пациентов Московской области, 78 случаев выявлены после дебюта клинических симптомов акромегалии. Период от появления первых симптомов акромегалии до диагностики ЗНО составил 17,7 ± 11,5 (15 [9; 24], 1–48) года.

 

Таблица 2. Характеристика пациентов со злокачественными новообразованиями, выявленными до диагностики акромегалии

Номер пациента	Пол	Онкологическое заболевание		Акромегалия			Первичный гиперпаратиреоз
		Возраст диагностики, лет	Вид опухоли	Возраст появления первых симптомов, лет	Возраст диагностики, лет	Размер аденомы
1*	ж	12	Рак щитовидной железы	12	17	макро	+
2**	ж	38	Рак прямой кишки	56	59	микро	–
3**	ж	47	Рак молочной железы	57	65	макро	+
4	ж	47	Рак шейки матки	27	56	макро	–
5	ж	48	Рак щитовидной железы	45	55	микро	–
6**	ж	48	Рак молочной железы	53	63	макро	–
7	ж	52	Рак тела матки	33	54	макро	–
8**	ж	52	Рак молочной железы	67	70	макро	–
9	ж	63	Рак молочной железы	63	67	микро	–

«+» – заболевание имеется, «–» заболевание отсутствует, ж – женщина

^* Пациентка с генетически подтвержденным синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (пациентка № 1 в табл. 1)

^** Пациенты со злокачественными новообразованиями, выявленными до появления первых симптомов акромегалии

 

Наиболее частыми локализациями ЗНО в нашей выборке пациентов с акромегалией оказались щитовидная железа, толстая кишка, молочная железа и органы малого таза у женщин (рис. 1). Опухоли поджелудочной железы представлены нейроэндокринными опухолями (НЭО), все 4 случая – в составе синдрома МЭН-1. Локализации других видов рака включали по 2 случая ЗНО желудка и органов головы и шеи, 2 случая лимфомы и по 1 случаю ЗНО двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей.

 

Рис. 1. Нозологическая структура онкологических заболеваний (82 случая) у пациентов с акромегалией в Московской области. НЭО – нейроэндокринные опухоли

 

Рак щитовидной железы (n = 18) включал 13 случаев папиллярного рака, 4 – фолликулярного рака и 1 случай фолликулярно-папиллярного рака. Среди случаев рака молочной железы (n = 13) 4 случая – рак люминального типа А, 6 – люминального типа В (из них 5 – HER2-отрицательный и 1 – HER2-положительный), в 3 случаях в документации отсутствовали данные о результатах иммуногистохимического исследования. Среди онкологических заболеваний органов малого таза (n = 11) отмечено 8 случаев рака тела матки и 3 случая рака шейки матки.

Из 82 случаев рака 46 (56,1%) выявлено в возрасте 60 лет и старше, при этом наибольшее количество случаев рака (n = 32) приходилось на возрастную группу 60–69 лет (рис. 2).

 

Рис. 2. Возраст пациентов с акромегалией во время выявления онкологического заболевания (n = 82). ЗНО – злокачественное новообразование

 

У 7 пациентов с первично-множественным раком было 6 случаев рака различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), 3 – щитовидной железы, 2 – тела матки и по 1 случаю рака почки, легких и меланомы (табл. 3). У одной пациентки (№ 5) оба ЗНО обнаружены одновременно во время обследования после диагностики акромегалии, в остальных наблюдениях период между выявлением первого и второго ЗНО составил от 1 до 8 лет.

 

Таблица 3. Характеристика пациентов с первично-множественными злокачественными новообразованиями, выявленными в когорте больных акромегалией Московской области

Номер пациента	Пол	Размер аденомы	Возраст диагностики акромегалии, лет	Онкологическое заболевание 1		Онкологическое заболевание 2
				Возраст диагностики, лет	Тип опухоли	Возраст диагностики, лет	Тип опухоли
1*	ж	макро	17	12	Рак щитовидной железы	17	НЭО поджелудочной железы***
2	ж	макро	37	69	Рак почки	72	Рак тела матки
3**	м	макро	41	45	Рак щитовидной железы	50	Рак толстой кишки
4	ж	микро	50	63	Рак тела матки	69	Рак толстой кишки
5	ж	макро	54	54	Рак желудка***	54	Рак толстой кишки***
6	м	микро	58	59	Рак толстой кишки***	67	Рак легких
7	ж	микро	68	76	Рак щитовидной железы***	77	Меланома кожи***

ж – женщина, м – мужчина

^* Пациентка с генетически подтвержденным синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (пациентка № 1 в табл. 1 и 2)

^** Пациент с генетически подтвержденным синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (пациент № 4 в табл. 1)

^*** Активная акромегалия или отсутствие контроля акромегалии на момент диагностики онкологического заболевания

 

Клинические и биохимические особенности больных с акромегалией и онкологическими заболеваниями

При сравнении характеристик пациентов с акромегалией в группах, выделенных в зависимости от наличия онкологических заболеваний, мы не выявили отличий таких параметров, как соотношение мужчин и женщин, возраст первых симптомов акромегалии, длительность латентного периода акромегалии, показатели биохимической активности акромегалии в момент диагностики заболевания (уровень и индекс ИРФ-1, базальный уровень ГР), ИМТ на момент диагностики акромегалии, а также характеристики опухоли гипофиза (соотношение микро- и макроаденом гипофиза, объем соматотропиномы) (табл. 4). При этом пациенты с онкологическими заболеваниями были старше как на момент диагностики акромегалии, так и на момент последнего визита, и у них был статистически значимо более высокий абсолютный уровень пролактина, а также кратность превышения верхней границы референсных значений (см. табл. 4), несмотря на сходную частоту гиперпролактинемии (табл. 5).

 

Таблица 4. Клинико-биохимическая характеристика пациентов с акромегалией в группах в зависимости от наличия злокачественного новообразования

Параметр	Злокачественное новообразование		Значение p
	Есть (n = 75)	Нет (n = 348)
Пол, ж/м, абс. (%)	62/13 (82,7/17,3)	255/93 (73,3/26,7)	0,117*
Возраст появления первых симптомов акромегалии, годы	41,9 ± 13,9 41 [30; 53] 12–68	40,4 ± 13,4 40 [30; 50] 15–77	0,398**
Возраст диагностики акромегалии, годы	51,5 ± 13,9 54 [41; 62] 14–77	48,0 ± 13,5 49 [38; 58] 19–83	0,036***
Длительность латентного периода акромегалии, годы	9,4 ± 7,4 7 [3, 5; 14] 1–29	8,3 ± 7,5 6 [3; 11] 1–36	0,193**
ИМТ на момент диагностики акромегалии	30,1 ± 5,7 29,0 [26, 2; 33, 1] 18,6–50,7	29,9 ± 5,2 29,2 [27, 3; 32, 1] 19,3–46,0	0,934**
ИРФ-1 на момент диагностики акромегалии, нг/мл	733 ± 272 694 [502; 892] 270–1356	752 ± 321 692 [516; 907] 220–1779	0,701**
Индекс ИРФ-1 на момент диагностики акромегалии	3,0 ± 1,1 2,9 [2, 2; 4, 0] 1,1–5,2	3,0 ± 1,2 2,8 [2, 1; 3, 6] 1,1–7,3	0,879**
ГР базальный на момент диагностики акромегалии, нг/мл	31,8 ± 37,1 17,9 [7, 1; 46, 4] 1,6–203,2	40,5 ± 65,3 19,5 [7, 8; 41, 1] 1,3–510	0,559***
Объем опухоли гипофиза до лечения акромегалии, мм3	3644 ± 7332 1046 [307; 3501] 27–49393	4874 ± 11441 1920 [655; 4830] 4–120933	0,441***
Уровень пролактина во время диагностики акромегалии, мМЕд/л	6080 ± 13045 1767 [1060; 2500] 583–54340	2098 ± 4183 1138 [724; 1939] 436–32988	0,022***
Кратность превышения ВГРЗ уровня пролактина на момент диагностики акромегалии	11,9 ± 24,9 4,2 [2, 7; 6, 3] 1,6–104,5	4,5 ± 9,9 2,1 [1, 6; 4, 2] 1,23–78,2	0,004***
Возраст на момент последнего визита, годы	66,7 ± 12,5 69 [61; 75] 29–90	60,1± 13,5 61,5 [50; 70] 29–94	0,004**
Период от диагностики до достижения ремиссии акромегалии, годы	8,9 ± 9,2 5 [3; 12] 1–33	5,6 ± 5,6 4 [2; 7] 0,5–32	0,021**
Период от первых симптомов до достижения ремиссии акромегалии	17,7 ± 9,3 15 [9; 25] 1–48	12,3 ± 7,9 10 [6; 18] 2–33	0,003**

ВГРЗ – верхняя граница референсных значений, ГР – гормон роста, ж – женщина, ИМТ – индекс массы тела (кг/м²), ИРФ-1 – инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа, м – мужчина

Данные представлены как среднее арифметическое значение и стандартное отклонение (M ± SD), медиана и квартили (Me [LQ; UQ]), минимум и максимум (min–max)

^* Критерий χ²

^** Критерий Стьюдента

^*** Критерий Манна – Уитни

 

Таблица 5. Частота сопутствующих заболеваний у больных акромегалией с онкологическими заболеваниями и без таковых

Распространенность сопутствующих заболеваний, n/N (%)	Онкологическое заболевание		Значение p*
	Есть	Нет
Первичный гиперпаратиреоз	8/75 (10,7)	12/344 (3,9)	0,009
Гиперпролактинемия	17/70 (24,2)	68/307 (22,1)	0,700
Нарушения углеводного обмена, в том числе:	51/74 (68,9)	177/327 (54,1)	0,021
сахарный диабет 2-го типа	36/74 (48,6)	128/327 (39,1)	0,134
ранние нарушения углеводного обмена	15/74 (20,3)	49/327 (15,0)	0,263

Данные представлены в виде отношения абсолютного количества пациентов с сопутствующими заболеваниями (n) к общему количеству пациентов, по которым были доступны данные (N)

^* Критерий χ²

 

В группе больных с онкологическими заболеваниями была статистически значимо выше частота первичного гиперпаратиреоза (см. табл. 5). При этом сопутствующем заболевании была выше вероятность выявить ЗНО – ОШ 3,303 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,300–8,392). Среди пациентов с первичным гиперпаратиреозом отмечено 3 случая рака щитовидной железы, 3 случая рака молочной железы, 7 случаев рака ЖКТ и 1 случай рака матки, то есть встречались наиболее характерные для данной когорты пациентов виды ЗНО.

Несмотря на то что частота сахарного диабета и ранних нарушений углеводного обмена в изучаемых группах была сопоставима, частота нарушений углеводного обмена в целом была выше в группе пациентов с онкологическими заболеваниями: ОШ 1,879 (95% ДИ 1,097–3,219) (см. табл. 5).

Выявлены отличия применяемых методов лечения акромегалии (табл. 6) – в группе пациентов с онкологическими заболеваниями нейрохирургическое вмешательство применялось статистически значимо реже, а лечение агонистами дофаминовых рецепторов – статистически значимо чаще, чем в группе больных акромегалией без ЗНО. На момент последнего визита контроль акромегалии был достигнут у 32 из 67 пациентов из группы со ЗНО и у 185 из 301 пациента без ЗНО (47,8% против 61,5% соответственно, р = 0,040).

 

Таблица 6. Частота применения различных методов лечения акромегалии и достижения биохимического контроля акромегалии

Частота применения видов лечения акромегалии, n/N (%)	Злокачественное новообразование		Значение p
	Есть	Нет
Нейрохирургическое вмешательство	35/74 (47,3)	192/311 (61,7)	0,024*
Радиохирургическое вмешательство	19/74 (25,7)	55/327 (16,8)	0,076*
Аналоги соматостатина	61/74 (82,4)	249/332 (75)	0,174*
Антагонисты гормона роста	3/73 (4,1)	21/317 (6,6)	0,591**
Агонисты дофаминовых рецепторов	19/74 (25,7)	47/322 (14,6)	0,022*

Данные представлены в виде отношения абсолютного количества пациентов, получивших соответствующее лечение (n), к общему количеству пациентов, по которым были доступны данные (N)

^* Критерий χ²

^** Точный критерий Фишера

 

Мы проанализировали возраст пациентов в момент выявления ЗНО и особенности течения акромегалии в подгруппах пациентов в зависимости от того, когда было выявлено онкологическое заболевание – до диагностики акромегалии (подгруппа 1), одновременно с диагностикой акромегалии (подгруппа 2) или на фоне лечения акромегалии (подгруппа 3) (табл. 7). При множественном сравнении подгрупп отмечены статистически значимые отличия возраста пациентов в момент диагностики ЗНО, периода от первых симптомов акромегалии до достижения биохимического контроля и периода от диагностики акромегалии до достижения контроля заболевания. При попарном сравнении возраст в момент выявления ЗНО был больше у пациентов со ЗНО, диагностированным в период лечения акромегалии, по сравнению с возрастом пациентов со ЗНО, выявленным до диагностики акромегалии; период от первых симптомов до достижения биохимического контроля был статистически значимо дольше в подгруппе пациентов со ЗНО, выявленными на фоне лечения акромегалии, по сравнению с подгруппами пациентов, у которых ЗНО были диагностированы до или одновременно с диагностикой акромегалии; и период от диагностики акромегалии до достижения ремиссии был статистически значимо дольше в подгруппе пациентов со ЗНО, выявленными на фоне лечения акромегалии, по сравнению с пациентами, у которых ЗНО выявлено во время диагностики акромегалии. Период от появления первых симптомов акромегалии до выявления ЗНО мы оценили только в подгруппах со ЗНО, выявленным одновременно или после диагностики акромегалии, – он был статистически значимо короче у пациентов, которым диагнозы ЗНО и акромегалии были установлены одновременно.

 

Таблица 7. Характеристика пациентов с акромегалией в зависимости от времени диагностики онкологического заболевания и акромегалии

Параметр	Время диагностики ЗНО			Значение р
	До диагностики акромегалии (подгруппа 1, n = 9)	Во время диагностики акромегалии (подгруппа 2, n = 18)	На фоне лечения акромегалии (подгруппа 3, n = 55)
Возраст появления первых симптомов акромегалии, годы	45,9 ± 13,8 41 [28, 51] 13–68	43,7 ± 11,8 40 [26, 53] 21–65	40,6 ± 13,8 41 [28, 51] 13–68	0,389*
Возраст диагностики акромегалии, годы	56,2 ± 13,8 50,5 [41, 59] 14–77	53,4 ± 14,3 54,0 [41, 64] 29–77	50,2 ± 13,8 50,5 [41, 59] 14–77	0,244*
Период от первых симптомов до диагностики акромегалии, годы	10,3 ± 9,0 7 [4, 15] 2–44	8,4 ± 7,4 6 [2, 13] 2–24	9,6 ± 9,0 7 [4, 15] 2–44	0,771*
Возраст выявления ЗНО, годы	45,2 ± 13,8 48 [58, 69] 12–63	53,7 ± 13,8 54 [41, 63] 29–77	62,2 ± 11,8 63 [58, 69] 27–86	0,001* p1–2 = 0,263 p2–3 = 0,022 p1–3 < 0,001
Период от первых симптомов акромегалии до выявления ЗНО, годы	Не применимо	8,4 ± 7,4 6 [2, 13] 2–24	21,5 ± 12,7 20 [14, 30] 4–61	p2–3 < 0,001
Период от диагностики акромегалии до достижения контроля, годы	6,5 ± 9,1 5,5 [3, 11] 2–12	3,6 ± 3,1 2 [1, 4] 1–11	9,8 ± 9,1 6 [4, 12] 1–33	0,027* p1–2 = 0,106 p2–3 = 0,008 p1–3 = 0,021
Период от первых симптомов акромегалии до достижения контроля, годы	13,5 ± 9,6 12 [7, 13] 5–32	11,3 ± 12,4 10 [7, 13] 1–25	20,6 ± 10,4 19,5 [13, 27] 7–48	0,008* p1–2 = 0,765 p2–3 = 0,003 p1–3 = 0,004

ЗНО – злокачественное новообразование

Данные представлены как среднее арифметическое значение и стандартное отклонение (M ± SD), медиана и квартили (Me [LQ; UQ]), минимум и максимум (min–max)

^* Сравнение трех независимых групп: критерий Краскела – Уоллиса

p_1–2, p_2–3, p_1–3 – попарные сравнения между подгруппами 1, 2 и 3: критерий Манна – Уитни с поправкой Бонферрони, для попарных сравнений статистически значимыми считались различия при p < 0,0167

 

В случаях диагностики ЗНО на фоне лечения акромегалии в 26 (47,3%) из 55 наблюдений был достигнут биохимический контроль акромегалии, в остальных 29 (52,7%) случаях сохранялась активность акромегалии и уровень ИРФ-1 составлял 585,3 ± 252,4 (690 [407; 747], 196–945) нг/мл, индекс ИРФ-1 – 2,7 ± 1,3 (2,9 [1, 48; 3, 8], 1,1–5,1). Мы провели дополнительное сравнение характеристик пациентов этой подгруппы в зависимости от наличия биохимического контроля заболевания на момент выявления ЗНО. Оказалось, что пациенты, у которых ЗНО диагностировано после достижения контроля акромегалии, по сравнению с пациентами, не достигшими контроля на момент выявления ЗНО, были старше и у них был статистически значимо дольше период как от диагностики акромегалии до выявления ЗНО, так и от появления первых симптомов акромегалии до обнаружения ЗНО (табл. 8).

 

Таблица 8. Характеристика пациентов со злокачественными новообразованиями, выявленными на фоне лечения акромегалии (n = 55)

Параметр	Контроль акромегалии*		Значение р***
	Достигнут (n = 26)	Не достигнут (n = 29)
Возраст появления первых симптомов акромегалии, годы	38,7 ± 11,5 37 [28, 48] 20–56	40,7 ± 15,3 40,5 [25, 54] 12–68	0,647
Возраст диагностики акромегалии, годы	50,0 ± 11,3 51 [40, 58] 28–69	49,6 ± 15,2 45,9 [38, 63] 14–77	0,919
Период от первых симптомов до диагностики акромегалии, годы	11,3 ± 10,3 8 [6, 15] 2–44	8,9 ± 7,6 6 [4, 16] 2–25	0,391
Возраст выявления ЗНО, годы	66,1 ± 7,7 63 [60, 71] 55–86	58,5 ± 13,4 60 [51, 68] 27–80	0,023
Период от диагностики акромегалии до выявления ЗНО, годы	16,1 ± 7,9 14 [10, 20] 5–32	8,5 ± 7,6 5 [3, 13] 2–33	0,002
Период от первых симптомов акромегалии до выявления ЗНО, годы	27,5 ± 11,8 27 [18, 33] 12–61	17,8 ± 7,4 17,5 [10, 24] 4–37	0,003
Период от диагностики до достижения ремиссии акромегалии**, годы	9,2 ± 8,3 7 [4, 12] 1–28	11,3 ± 10,3 6 [4, 19] 3–33	0,680
Период от первых симптомов до достижения ремиссии акромегалии**, годы	21,1 ± 10,7 19 [14, 5, 27] 8–48	20,2 ± 9,4 22 [12, 27] 7–37	0,797

ЗНО – злокачественное новообразование

Данные представлены как среднее арифметическое значение и стандартное отклонение (M ± SD), медиана и квартили (Me [LQ; UQ]), минимум и максимум (min–max)

^* На момент диагностики ЗНО

^** На момент последнего визита

^*** Критерий Стьюдента

 

Обсуждение

В нашем исследовании частота ЗНО у пациентов с акромегалией в Московской области составила 17,7% (если исключить 4 случая ЗНО, диагностированных до появления первых симптомов акромегалии, – 16,8%), что соответствует наибольшим показателям в других когортных исследованиях – 14,2% в шведском [3] и 21,3% в израильском [7].

Самыми частыми локализациями ЗНО в нашей когорте пациентов оказались щитовидная железа, толстая кишка, молочная железа и матка. Полагаем, что скрининг рака щитовидной железы, а также колоректального рака у пациентов с акромегалией может увеличить выявляемость новообразований данных локализаций. В нашем центре обычно рекомендуют выполнять ультразвуковое исследование щитовидной железы и колоноскопию всем пациентам с впервые выявленной акромегалией, однако дальнейшее наблюдение осуществляется в соответствии с общепринятыми протоколами. Обследование молочных желез и матки также проводится в стандартном порядке, поэтому высокую выявляемость этих ЗНО у пациентов с акромегалией нельзя связать с активной врачебной тактикой. Если лидирующую частоту рака щитовидной железы и толстой кишки у больных акромегалией фиксировали и другие исследователи [6–8], то высокая доля рака молочной железы и рака матки является отличительной чертой когорты пациентов с акромегалией Московской области. На нозологическую структуру ЗНО у пациентов с акромегалией могла оказать влияние и ситуация, характерная для региона в целом: в 2024 г. самыми частыми локализациями ЗНО в общей популяции Московской области (в порядке убывания) были молочная железа, кожа (кроме меланомы), предстательная железа, тело матки, ободочная кишка [10]. Это подчеркивает важность изучения особенностей ЗНО при акромегалии именно в сравнении с популяцией конкретного региона проживания пациентов.

Частота ЗНО в общей популяции возрастает у пациентов старше 60 лет: по данным статистики, в Российской Федерации в этом возрасте выявляют 76,9% ЗНО у мужчин и 68,7% у женщин [11]. В нашей когорте пациентов с акромегалией частота выявления ЗНО в возрасте 60 лет и старше была несколько меньше – 56,1% (46 из 82) случаев, в этой возрастной категории среди мужчин данный показатель составил 33,3% (5 из 15 случаев ЗНО, выявленных у 13 мужчин), а среди женщин – 61,2% (41 из 67 случаев ЗНО, выявленных у 62 женщин). Складывается впечатление, что при акромегалии заболеваемость ЗНО у мужчин в основном приходится на возраст до 60 лет, однако это требует подтверждения в дальнейших исследованиях. У пациентов, достигших контроля на фоне лечения акромегалии, ЗНО диагностировали в возрасте 66,1 ± 7,7 года, что соотносится с отмеченной выше тенденцией роста заболеваемости ЗНО после 60 лет. Вместе с тем следует учитывать: в этой подгруппе пациентов период от диагностики акромегалии до диагностики ЗНО составил 16,1 ± 7,9 года, что подчеркивает важность онконастороженности даже после достижения биохимического контроля акромегалии. В исследовании B. Ucan и соавт. длительность наблюдения за пациентами с акромегалией составляла около 10 лет и возраст пациентов со ЗНО на момент последнего визита был 59 лет [5]. Можно предположить, что относительно низкая частота ЗНО (6,8%) в этом исследовании обусловлена более коротким периодом наблюдения и более молодым возрастом пациентов с акромегалией и ЗНО по сравнению с нашей когортой.

Несмотря на доказанную прямую взаимосвязь ИМТ и риска рака некоторых онкологических заболеваний (рак молочной железы и тела матки, рак органов ЖКТ и щитовидной железы и др.) [12], мы не получили статистически значимых отличий по ИМТ между группами пациентов с акромегалией в зависимости от наличия ЗНО. Возможно, в условиях хронической гиперсекреции ГР и ИРФ-1 влияние массы тела оказывается менее значимым, чем у пациентов без акромегалии.

В исследовании Z.H. Xiao и соавт. у пациентов со ЗНО по сравнению с пациентами без ЗНО латентный период акромегалии и длительность активной акромегалии были статистически значимо больше [13]. Длительное течение неконтролируемой акромегалии как фактор риска ЗНО подтверждается данными нашего исследования: у пациентов со ЗНО диагностировали акромегалию позже, а период от появления первых симптомов гиперсекреции ГР до достижения биохимического контроля заболевания был дольше, чем у пациентов без ЗНО, при сходной биохимической активности акромегалии. Следовательно, именно длительность хронической гиперсекреции ГР, а не степень повышения ГР и ИРФ-1, выступает потенциальным фактором канцерогенеза. Фундаментальные исследования последних лет показали, что ГР оказывает сложное многофакторное воздействие на опухолевые клетки: активируется взаимодействие различных типов ассоциированных с раком клеток в микросреде опухоли (иммунные клетки, адипоциты и фибробласты), формируется фиброз и ремоделирование внеклеточного матрикса при участии матриксных металлопротеиназ, продукции провоспалительных цитокинов и иммуносупрессивных молекул (таких как трансформирующий фактор роста β) за счет паракринных и аутокринных механизмов, происходит индукция ГР метастатического процесса эпителиально-мезенхимального перехода с изменением профиля экспрессии матричных РНК, что приводит к изменению фенотипа опухолевых клеток [14]. Таким образом, канцерогенные эффекты ГР напрямую влияют на микроокружение опухоли, а не только проявляются в прямом стимулирующем пролиферативном воздействии на органы-мишени.

Нейрохирургическое лечение – первая линия терапии акромегалии [1]. В нашем исследовании отмечено более редкое применение нейрохирургического вмешательства у пациентов со ЗНО, чем у больных акромегалией без ЗНО. Этот факт может отражать терапевтическую инерцию в отношении достижения контроля акромегалии, имеющуюся в реальной клинической практике. Так, выполненный ранее анализ применяемых методов лечения у больных акромегалией в Московской области показал: частота применения нейрохирургического лечения соматотропиномы статистически значимо меньше у больных с неконтролируемым течением акромегалии по сравнению с достигшими биохимического контроля заболевания [15]. Данные о прямой взаимосвязи длительности активной акромегалии и риска ЗНО могут стать дополнительным обоснованием необходимости проведения аденомэктомии. Вместе с тем одновременное выявление акромегалии и ЗНО могло сместить фокус активного хирургического лечения с опухоли гипофиза на онкологическое заболевание, и для терапии акромегалии могла быть предложена консервативная тактика [16]. При этом важно помнить: отсутствие биохимического контроля акромегалии в первые 3–6 месяцев лечения аналогами соматостатина первого поколения должно стать поводом к активному применению других опций лечения [17]. Обращает на себя внимание, что в нашем исследовании в подгруппе пациентов со ЗНО, выявленными во время диагностики акромегалии, период от диагностики акромегалии до достижения биохимического контроля был короче, чем в подгруппе пациентов, у которых ЗНО выявлено уже на фоне лечения акромегалии. Предположительно, наличие ЗНО мотивировало к быстрейшему достижению контроля заболевания. Тем не менее среди пациентов с акромегалией и ЗНО лишь 47,8% достигали ее контроля, что было статистически значимо меньше, чем в группе пациентов с акромегалией без ЗНО (61,5%). В исследовании B. Ucan и соавт. частота биохимического контроля в группе пациентов с акромегалией и ЗНО была также ниже – 68% против 77% у больных акромегалией без ЗНО [5].

Зарегистрированное в нашем исследовании более частое применение агонистов дофаминовых рецепторов у больных акромегалией со ЗНО по сравнению с пациентами без ЗНО можно объяснить более высокими показателями уровня пролактина в этой группе пациентов, но чем обусловлен этот феномен, неясно. Шведское популяционное исследование не выявило ассоциации гиперпролактинемии с риском рака любых локализаций [18], однако в этом исследовании не оценивалась возможная ассоциация повышения уровня пролактина со ЗНО при акромегалии. Уточнение этой взаимосвязи может стать предметом дальнейших исследований.

Среди факторов повышения риска рака у больных акромегалией отмечен и сахарный диабет. В исследовании Z.H. Xiao и соавт. наличие сахарного диабета у пациентов с акромегалией было ассоциировано с 7-кратным увеличением риска рака [12]. В нашем исследовании эта взаимосвязь была менее значительной и установлена только для нарушений углеводного обмена в целом (сахарный диабет и ранние нарушения углеводного обмена).

Представляет интерес обнаруженная нами впервые взаимосвязь ЗНО при акромегалии и первичного гиперпаратиреоза. Недавно опубликованный систематический обзор и метаанализ когортных исследований продемонстрировал увеличение риска рака щитовидной железы и рака молочной железы при первичном гиперпаратиреозе [19], однако это были пациенты без акромегалии. Сочетание аденомы гипофиза и аденомы околощитовидной железы характерно для синдрома МЭН-1. При этом синдроме могут развиваться различные доброкачественные и злокачественные опухоли, включая НЭО поджелудочной железы [20]. При наличии двух компонентов синдрома МЭН-1 (в нашем исследовании – опухоли гипофиза и паратиромы) для окончательной верификации синдрома требуется генетическое тестирование, что не всегда доступно в реальной клинической практике. Последние исследования гена MENIN показали, что он участвует в патогенезе широкого спектра злокачественных опухолей; не только контролирует рост НЭО, но и может выступать в качестве промотора других типов опухолей: при колоректальном раке, раке яичников и эндометрия, лейкемии, саркоме Юинга и глиомах, подавлять либо стимулировать туморогенез в молочной железе и предстательной железе в зависимости от активности рецепторов половых стероидов [21]. У 10–30% пациентов с сочетанием опухолей гипофиза и околощитовидной железы не выявляются мутации гена MENIN [20], что оказывает благоприятное влияние на течение заболеваний – опухоли гипофиза менее агрессивны, не характерно развитие НЭО. Поскольку 9 из 20 наших пациентов с опухолью гипофиза и паратиромой не было выполнено генетическое исследование, мы не можем утверждать, что у пациентов с акромегалией и гиперпаратиреозом ЗНО развиваются в рамках синдрома МЭН-1.

В нашем исследовании были и другие ограничения. Несмотря на то что мы провели тщательный и прицельный поиск данных о наличии ЗНО у пациентов с акромегалией в Единой медицинской информационно-аналитической системе Московской области, нельзя исключить потерю каких-либо сведений. Мы не проводили анализ показаний для тиреоидэктомии – рак щитовидной железы мог быть случайно выявленным после удаления многоузлового зоба (которое может быть выполнено в том числе при проведении паратиреоидэктомии). Известно, что у пациентов с акромегалией увеличен объем щитовидной железы и отмечается высокая частота многоузлового зоба, по поводу которого нередко применяется хирургическое лечение. Вместе с тем опубликованы данные о выявлении тиреоидных карцином после удаления зоба не по онкологическим показаниям [22]. Поскольку у 7 пациентов было выявлено по 2 независимых ЗНО, в качестве единицы анализа в ряде ситуаций использованы случаи ЗНО, а не пациенты (всего 82 случая ЗНО у 75 пациентов), соответственно, отдельные пациенты могли быть представлены в анализе более 1 раза – это могло привести к нарушению предпосылки независимости наблюдений и потенциально повлиять на результаты статистического анализа.

В дальнейшем интересно было бы сопоставить частоту ЗНО при акромегалии с аналогичными популяционными показателями по региону как в целом, так и по отдельным видам рака, сравнить данные в динамике за несколько лет, а также изучить частоту ЗНО у мужчин и женщин с акромегалией. Еще одним направлением будущей работы видится проведение сравнительного анализа особенностей течения ЗНО щитовидной железы, толстой кишки, молочной железы и матки у пациентов с акромегалией и без гиперпродукции ГР и ИРФ-1.

Заключение

Проведенное исследование позволило определить наиболее частые локализации ЗНО при акромегалии в Московской области: щитовидная железа, толстая кишка, молочная железа и матка. Факторами риска ЗНО у больных акромегалией были поздняя диагностика акромегалии и более длительный период активной акромегалии, но не степень повышения уровней ГР и ИРФ-1. Из сопутствующих заболеваний вероятность ЗНО повышалась при наличии нарушений углеводного обмена и первичного гиперпаратиреоза, а также значимой гиперпролактинемии.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Н.И. Боровская – поиск и анализ информации, формирование электронной базы данных, анализ полученных результатов, написание текста статьи; М.В. Кац – сбор данных, анализ и интерпретация результатов исследования, редактирование текста; Д.С. Михайлова – статистическая обработка данных, набор клинического материала, анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста; Ю.А. Кукушкина – сбор данных, анализ и интерпретация результатов исследования; редактирование текста; В.Е. Шикина – концепция исследования, общее руководство, редактирование текста; И.А. Иловайская – научное руководство исследованием, анализ полученных результатов, редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

 

¹ Первичный гиперпаратиреоз. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/88_5 (дата обращения 26.03.2026).

² Дедов ИИ, Шестакова МВ, Сухарева ОЮ, ред. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 12-й выпуск. М., 2025. 252 с.

³ Рубрикатор клинических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/clin-rec?ysclid=mkv5rso4ys488149819 (дата обращения 26.03.2026).

About the authors

Natalia I. Borovskaya

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: dr-borovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-4851-9472

logist, Junior Research Fellow, Oncological Department of Surgical Treatment

Russian Federation, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Maria V. Kats

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: marykats99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1556-6942

Junior Research Fellow, Department of Neuroendocrine Diseases, Department of General Endocrinology

Russian Federation, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Daria S. Mikhaylova

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: d.s.mikhaylova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2373-8043

MD, PhD, Senior Research Fellow, Department of Neuroendocrine Diseases, Department of General Endocrinology

Russian Federation, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Yuliya A. Kukushkina

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: ulya_uhanova95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7033-0545

Research Fellow, Department of Neuroendocrine Diseases, Department of General Endocrinology

Russian Federation, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Valentina E. Shikina

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: shik-val@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6672-4269

MD, PhD, Deputy Director of Oncology, Professor of the Department of Oncology and Thoracic Surgery, Postgraduate Training Faculty

Russian Federation, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Irena A. Ilovayskaya

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Author for correspondence.
Email: irena.ilov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3261-7366

MD, PhD, Associate Professor, Head of the Department of Neuroendocrine Diseases, Professor of the Department of Endocrinology, Faculty of Advanced Medicine

Russian Federation, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

References

Supplementary files