Email this article Association of the TР53 Pro72Arg polymorphism with lymphovascular space invasion and survival in cervical cancer
- Authors: Rogalev A.V.1, Semikoz N.G.1,2, Kishenya M.S.3, Pishchulina S.V.3
-
Affiliations:
- Republican Oncological Center named after Professor G.V. Bondar
- V.K. Gusak Institute of Urgent and Reconstructive Surgery
- M. Gorky Donetsk State Medical University
- Section: ARTICLES
- Published: 23.07.2026
- URL: https://almclinmed.ru/jour/article/view/17584
- DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2026-54-009
- ID: 17584
Cite item
Full Text
Abstract
Background: Survival in cervical cancer largely depends on the presence of morphological risk factors, among which lymphovascular space invasion (LVSI) plays a key role in the spread of tumor cells through the circulatory and/or lymphatic system. Dysfunction of the p53 tumor suppressor may be considered a determining factor in the development of LVSI during tumor progression. Studies have shown an association of the TP53 Pro72Arg polymorphism with cervical cancer risk. However, the association of Pro72Arg with LVSI formation has not been investigated.
Aim: To determine the association of the TР53 Pro72Arg (rs1042522) polymorphism with LVSI and survival in cancer depending on the type of adjuvant radiotherapy.
Methods: We retrospectively evaluated 5-year overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients with stage I–II cervical cancer who underwent radical Wertheim hysterectomy followed by adjuvant radiotherapy or adjuvant chemoradiotherapy between 2014 and 2020. Radiotherapy was initiated 3–4 weeks after surgery and included external beam radiotherapy to the primary tumor bed and regional lymph nodes (single fraction dose 2 Gy, total dose 40–45 Gy) and intracavitary gamma-therapy using brachytherapy devices (vaginal stump irradiation at a single fraction dose of 5 Gy twice weekly to a total dose of 20–25 Gy) in 2–4 sessions; chemoradiotherapy included polychemotherapy 3 weeks after surgery followed by external beam radiotherapy and brachytherapy. Polychemotherapy was administered in 2–3 cycles according to the following regimen: paclitaxel 175 mg/m2 intravenously on day 1 + cisplatin 75 mg/m2 intravenously on day 1 every 3 weeks. The TP53 Pro72Arg (rs1042522) polymorphism was determined by polymerase chain reaction in all patients. The presence of tumor emboli in lymphatic/blood vessels (LVSI status) was assessed histologically in tumor and/or peritumoral tissues.
Results. The study included 90 patients treated for stage I–II cervical cancer (median age 49 (47; 64) years) with LVSI (LVSI+ group, n = 60) and without LVSI (LVSI- group, n = 30). In the LVSI+ group, 30 patients received adjuvant radiotherapy (follow-up period 39.89 ± 14.81 months), and 30 patients received adjuvant chemoradiotherapy (follow-up period 51 ± 9.59 months); all patients in the LVSI- group (n = 30) received adjuvant radiotherapy (follow-up period 48.72 ± 10.16 months). No differences were found between patient groups depending on the therapy received (adjuvant radiotherapy vs chemoradiotherapy in LVSI+ status), as well as depending on the presence of LVSI (LVSI+ vs LVSI- on adjuvant radiotherapy) for age (p = 0.792 and p = 1.00), TNM stage (p = 0.605 and p = 0.796), histological type (p = 0.488 and p = 0.739), tumor grade (p = 0.811 and p = 0.481), or number of surviving and deceased patients (p = 0.085 and p = 0.228). In LVSI+ patients, chemoradiotherapy compared with radiotherapy was associated with a reduction in the number of recurrences: 3.33% (1/30) vs 23.33% (7/30), p = 0.023. Radiotherapy in LVSI+ vs LVSI- did not affect the recurrence rate: 23.33% (7/30) vs 6.67% (2/30), p = 0.071. Five-year OS did not differ significantly depending on LVSI status (among patients receiving radiotherapy, 5-year OS was 83.33% in LVSI+ and 93.33% in LVSI-, p = 0.161), nor depending on therapy type (in LVSI+ patients, 5-year OS was 83.33% with radiotherapy and 96.67% with chemoradiotherapy, p = 0.063). However, 5-year PFS was statistically significant – 76.67% vs 93.33% (p = 0.048) and 76.67% vs 96.67% (p = 0.016), respectively.
An association of LVSI in cervical cancer with the TP53 Pro72Arg (rs1042522) genetic variant was established in multiplicative (χ2 = 5.18; p = 0.024) and dominant (χ2 = 4.36; p = 0.038) models. In Cox regression analysis in a univariate model, the minor Arg/Arg (G/G) genotype of the Pro72Arg variant was a significant risk factor associated with worse 5-year OS (hazard ratio 8.425; 95% confidence interval 1.05–67.43; p = 0.045) and 5-year PFS (hazard ratio 8.46; 95% confidence interval 1.058–67.67; p = 0.044).
Conclusion. An association of the TP53 Pro72Arg (rs1042522) polymorphism with LVSI in cervical cancer was identified. Carriage of the minor Arg/Arg (G/G) genotype of the Pro72Arg polymorphism is associated with an unfavorable prognosis during radiotherapy and chemoradiotherapy, representing a risk factor for reduced survival.
Full Text
Рак шейки матки (РШМ) – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний среди женщин, занимающее 4-е место в мире по показателям заболеваемости и смертности [1]. В России РШМ удерживает 5-ю позицию в структуре заболеваемости и 10-ю в структуре смертности женщин от злокачественных новообразований [2].
Несмотря на эффективное применение скрининговых программ, исход лечения как преинвазивных, так и микроинвазивных ранних форм РШМ (I–II стадии) нередко характеризуется низкими показателями выживаемости. Так, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) у таких пациенток варьирует от 62 до 96% и зависит не только от тактики лечения [3, 4], но и от наличия факторов риска, обусловливающих прогрессирование заболевания [5–7]. Оптимальным методом лечения на ранних стадиях РШМ признана комбинация радикальной гистерэктомии и адъювантной лучевой терапии (аЛТ) [8].
К факторам высокого риска прогрессирования РШМ относят инвазию параметрия, метастазы в региональные лимфатические узлы, положительный край резекции влагалища – частота рецидива в таких случаях достигает 35–40%. В этой когорте пациенток после радикальной гистерэктомии назначается адъювантная химиолучевая терапия (аХЛТ) [9]. Выявление факторов промежуточного риска, таких как лимфоваскулярная стромальная инвазия (ЛВСИ), размер опухоли ≥ 4 см, инвазия опухоли более чем на 1/3 толщины миометрия шейки матки, сопряжено с увеличением риска рецидивирования до 15–20% [10]. Некоторые авторы считают целесообразным включение ЛВСИ в группу факторов высокого риска прогрессирования в связи с лимфогенным и/или гематогенным распространением опухолевых клеток и худшим клиническим исходом [5, 11, 12]. Уже на ранних стадиях РШМ выявлена ассоциация между ЛВСИ и метастазированием в лимфатические узлы, и данный фактор риска предлагается учитывать при принятии решения о выборе адъювантной тактики лечения [13, 14].
Опубликованы работы, направленные на уточнение патогенеза формирования ЛВСИ путем исследования генетических маркеров и их связи с риском прогрессирования на фоне выбора того или иного варианта адъювантного лечения. В качестве молекулярных механизмов ЛВСИ рассматриваются факторы роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF), участвующие в регуляции опухолевого ангиогенеза [15], и онкосупрессор р53, принимающий участие в индукции опухолевого роста [16]. Дисфункция онкосупрессора р53 может рассматриваться как ключевой фактор развития ЛВСИ при опухолевой прогрессии. Белок р53 регулирует репарацию ДНК и апоптоз трансформированных клеток, функционируя как транскрипционный фактор, препятствует инициации и прогрессированию рака, имеет ключевое значение для поддержания стабильности генома [17]. Ген ТР53 расположен на коротком плече 17-й хромосомы в локусе 17p13.1. Наиболее функционально значимым полиморфным вариантом гена ТР53 является Pro72Arg (rs1042522) с заменой в 72-м кодоне цитозина (С) на гуанин (G), приводящей к замещению аминокислотной последовательности в белке с пролина (Pro) на аргинин (Arg) и формированию трех различных генотипов – гомозиготного C/C (Pro/Pro), гомозиготного G/G (Arg/Arg) или гетерозиготного C/G (Pro/Arg). Наличие аллеля Arg сопряжено с более эффективным запуском апоптоза, наличие аллеля Pro сопровождается инициацией остановки клеточного цикла в фазе G1 и активацией репарации ДНК [18, 19]. Гетерогенно измененные генотипы оказывают влияние на степень активности белка p53, что приводит к опухолевой прогрессии и низкой выживаемости пациенток. В этой связи уточнение связи генетических вариантов Pro72Arg (rs1042522) гена TР53 с ЛВСИ и выживаемостью представляется актуальной задачей, направленной на определение генетических маркеров риска развития ЛВСИ и выбор наиболее эффективной тактики лечения пациенток с ранними формами РШМ.
Цель – определить связь генетического варианта Pro72Arg (rs1042522) гена TP53 с ЛВСИ и выживаемостью при РШМ в зависимости от характера аЛТ.
Материал и методы
В рамках ретроспективного анализа на основании данных медицинской документации в течение 5 лет прослежены исходы пациенток с РШМ I–II стадии, которым с января 2014 по декабрь 2020 г. в ГБУ «Республиканский онкологический центр имени академика Г. В. Бондаря» Минздрава Донецкой Народной Республики (далее – ГБУ «РОЦ им. проф. Г. В. Бондаря») провели радикальную гистерэктомию и адъювантное лечение и у которых исследовали генетические варианты Pro72Arg (rs1042522) гена TР53. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России (далее – ФГБОУ ВО ДонГМУ Минздрава России) (протокол № 4/5-1 от 04.02.2021).
Критерии включения: морфологически верифицированный РШМ; I–II стадия РШМ (T1b2N0М0, Т2аN0М0, Т2bN0М0) по классификации TNM (англ. tumor, nodus и metastasis – опухоль, узел, метастаз); проведенное лечение в виде радикальной гистерэктомии по Вертгейму и адъювантной терапии; наличие результатов исследования генетических вариантов Pro72Arg (rs1042522) гена TР53; наличие сведений о жизненном статусе и данных обследования в течение как минимум 5 лет после индексной госпитализации; наличие информированного согласия на обследование и лечение, включая генетическое исследование. Критерии исключения: выявленная ВИЧ-инфекция или вирусный гепатит (B, C); перенесенный инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до индексной госпитализации; декомпенсированная сердечная недостаточность; наличие злокачественных опухолей иного генеза; отсутствие согласия на обследование и лечение, в том числе на проведение генетического исследования.
В качестве хирургического лечения выполняли радикальную гистерэктомию по Вертгейму, адъювантного лечения – лучевую или химиолучевую терапию. Сочетанную аЛТ начинали через 3–4 недели после хирургического вмешательства, в объем мишени включали ложе первичной опухоли и регионарные лимфатические узлы (линейный ускоритель Clinac 600C, DВХ (Varian Medical Systems, США); разовая очаговая доза – 2 Гр, суммарная очаговая доза – 40–45 Гр), после чего проводили внутриполостную гамма-терапию с применением аппарата Multi Source HDR Со-60 (Eckert&Zigler, Германия) (разовая очаговая доза в области культи влагалища – 5 Гр 2 раза в неделю до суммарной очаговой дозы 20–25 Гр). В случае аХЛТ лечение начинали через 3 недели после операции с проведения химиотерапии (2–3 курса) по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день каждые 3 недели. Через 3 недели после завершения химиотерапии начинали сочетанную лучевую терапию в режиме, описанном выше.
Исследование генетических вариантов Pro72Arg (rs1042522) гена TР53 проводили на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО ДонГМУ Минздрава России. Образцы венозной крови пациенток собирали в пробирки с К2ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты двукалиевая соль) в период с февраля 2021 по декабрь 2022 г. Определение генетических вариантов Pro72Arg (rs1042522) гена TР53 осуществляли методом полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией в 3% агарозном геле. Геномную ДНК выделяли с использованием реактивов «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех», Россия). Полимеразную цепную реакцию проводили на амплификаторе IQ5 (Bio-Rad, CША) с помощью тест-системы SNP-экспресс, Pro72Arg (С/G) TР53 (НПФ «Литех», Россия).
Все пациентки после проведенного в период с 2014 по 2020 г. обследования и лечения наблюдались в ГБУ «РОЦ им. проф. Г. В. Бондаря»: каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 3–5 лет, в последующем периоде – 1 раз в год. Данные наблюдения пациенток оценены по состоянию на 07.12.2022. В анализ включались следующие клинические характеристики: возраст пациентки, стадия TNM, гистологический тип и степень дифференцировки опухоли, статус ЛВСИ (наличие опухолевых эмболов в лимфатических / кровеносных сосудах определяли в опухолевой и/или паратуморозной тканях гистологически). Рассчитывали 5-летнюю ОВ и безрецидивную выживаемость (БРВ); отсчет выживаемости вели с момента выполнения хирургического вмешательства. ОВ определяли как период между установлением диагноза РШМ и смертью от любой причины или датой последнего наблюдения, БРВ – как период между установлением диагноза и датой рецидива (локорегионарного или отдаленного).
В целях анализа формировали группы в зависимости от статуса ЛВСИ и характера адъювантной терапии.
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли в программе Statistica 10.0 (StatSoft, США). Различия между двумя группами оценивали с использованием критерия χ2 с поправкой Йейтса. Аллели, генотипы и их комбинации были проанализированы с помощью критерия χ2 Пирсона и отношения шансов (OШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для определения связи генетических маркеров с ОВ и БРВ использовали метод Каплана – Мейера. Сравнительный анализ выживаемости проводили при помощи лог-рангового теста Мантела – Кокса. Для выявления независимых предикторов ОВ и БРВ был проведен регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса в виде отношения рисков (ОР) с 95% ДИ. Различия показателей при значениях p < 0,05 считали статистически значимыми.
Результаты
В исследование включены 90 пациенток, получивших лечение по поводу РШМ (медиана возраста – 49 (47; 64) лет). Основную группу составили 60 пациенток с ЛВСИ-позитивным (ЛВСИ+) РШМ, контрольную – 30 пациенток с ЛВСИ-негативным (ЛВСИ-) РШМ. Медианные значения возраста в группах ЛВСИ+ (49,5 (43,75; 60,25) года) и ЛВСИ- (47,5 (41,25; 62,75) года) не различались (р = 0,724). В группе ЛВСИ+ половина пациенток (n = 30) получали аЛТ, половина (n = 30) – аХЛТ. Всем пациенткам контрольной группы (n = 30) проведена аЛТ. У пациенток с ЛВСИ+ РШМ, получивших аЛТ, период наблюдения составил 39,89 ± 14,81 месяца, у получивших аХЛТ – 51 ± 9,59 месяца. Средний период наблюдения пациенток с ЛВСИ- РШМ равнялся 48,72 ± 10,16 месяца.
Как видно из данных табл. 1, возрастные параметры пациенток в группах, сформированных в зависимости от статуса ЛВСИ и характера адъювантной терапии, значимо не различались. Не установлено межгрупповых различий и по стадиям TNM, гистологическому типу и степени дифференцировки опухоли.
Таблица 1. Клинико-морфологические характеристики пациенток с раком шейки матки, включенных в исследование
Характеристика | Группа ЛВСИ+ | Значение р1 (χ2) | Группа ЛВСИ- | Значение р2 (χ2) | ||
аЛТ (n = 30), абс. (%) | аХЛТ (n = 30), абс. (%) | аЛТ (n = 30), абс. (%) | ||||
Возраст, лет: | ||||||
≤ 50 | 17 (56,7) | 16 (53,3) | 0,792 | 16 (53,3) | 1,00 | |
> 50 | 13 (43,3) | 14 (46,7) | 14 (46,7) | |||
Гистологический тип: | ||||||
плоскоклеточный рак | 24 (80,0) | 26 (86,7) | 0,488 | 25 (83,3) | 0,739 | |
аденокарцинома | 6 (20,0) | 4 (13,3) | 5 (16,7) | |||
Стадия: | ||||||
I | 16 (53,3) | 14 (46,7) | 0,605 | 15 (50,0) | 0,796 | |
II | 14 (46,7) | 16 (53,3) | 15 (50,0) | |||
Степень дифференцировки опухоли: | ||||||
G1 | 1 (3,3) | 1 (3,3) | 0,811 | 1 (3,3) | 0,481 | |
G2 | 5 (16,7) | 7 (23,3) | 2 (6,7) | |||
G3 | 24 (80,0) | 22 (73,7) | 27 (90,0) | |||
аЛТ – адъювантная лучевая терапия, аХЛТ – адъювантная химиолучевая терапия, ЛВСИ – лимфоваскулярная стромальная инвазия, ЛВСИ+ – ЛВСИ-позитивный рак шейки матки (РШМ), ЛВСИ- – ЛВСИ-негативный РШМ
р1 – уровень статистической значимости при сравнении групп с ЛВСИ+ статусом после аЛТ и после аХЛТ; р2 – уровень статистической значимости при сравнении групп после аЛТ при ЛВСИ+ и ЛВСИ- РШМ; χ2 – критерий Пирсона
В группе ЛВСИ+ после аЛТ выявлено 7 (23,3%) рецидивов (5 – забрюшинное пространство, 2 – паренхиматозные органы), после аХЛТ – 1 (3,3%) рецидив (р = 0,023). В контрольной группе (ЛВСИ- после аЛТ) зафиксировано развитие 2 (6,7%) рецидивов (забрюшинное пространство и печень), без статистически значимых различий по сравнению с числом рецидивов в группе ЛВСИ+ (р = 0,071) (табл. 2).
Таблица 2. Исходы 5-летнего наблюдения пациенток с раком шейки матки
Параметр | Группа ЛВСИ+ | Значение р1 (χ2) | Группа ЛВСИ- | Значение р2 (χ2) | ||
аЛТ (n = 30), абс. (%) | аХЛТ (n = 30), абс. (%) | аЛТ (n = 30), абс. (%) | ||||
Рецидивы: | ||||||
есть | 7 (23,3) | 1 (3,3) | 0,023 | 2 (6,7) | 0,071 | |
нет | 23 (76,7) | 29 (96,7) | 28 (93,3) | |||
Жизненный статус: | ||||||
выжившие | 25 (83,33) | 29 (96,67) | 0,085 | 28 (93,33) | 0,228 | |
умершие | 5 (16,67) | 1 (3,33) | 2 (6,67) | |||
аЛТ – адъювантная лучевая терапия, аХЛТ – адъювантная химиолучевая терапия, ЛВСИ – лимфоваскулярная стромальная инвазия, ЛВСИ+ – ЛВСИ-позитивный рак шейки матки (РШМ), ЛВСИ- – ЛВСИ-негативный РШМ
р1 – уровень статистической значимости при сравнении групп с ЛВСИ+ статусом после аЛТ и после аХЛТ; р2 – уровень статистической значимости при сравнении групп после аЛТ при ЛВСИ+ и ЛВСИ- РШМ; χ2 – критерий Пирсона
Сравнительный анализ 5-летней ОВ в зависимости от статуса ЛВСИ и вида адъювантной терапии не выявил статистически значимых межгрупповых различий: у пациенток, получавших аЛТ, показатель ОВ составил 83,33% в группе ЛВСИ+ и 93,33% в группе ЛВСИ- (р = 0,161); у пациенток с ЛВСИ+ РШМ показатель ОВ составил 83,33% в подгруппе аЛТ и 96,67% в подгруппе аХЛТ (р = 0,063). При этом показатели 5-летней БРВ статистически значимо различались для всех сравнений: у пациенток, получавших аЛТ, показатель БРВ составил 76,67% в группе ЛВСИ+ и 93,33% в группе ЛВСИ- (р = 0,048); у пациенток с ЛВСИ+ РШМ показатель БРВ составил 76,67% в подгруппе аЛТ и 96,67% в подгруппе аХЛТ (р = 0,016) (рис. 1 и 2).
Рис. 1. Сравнение общей (А) и безрецидивной выживаемости (Б) у больных раком шейки матки после проведения адъювантной лучевой терапии в группах, выделенных в зависимости от наличия лимфоваскулярной стромальной инвазии (ЛВСИ)
Рис. 2. Сравнение общей (А) и безрецидивной выживаемости (Б) у больных раком шейки матки с лимфоваскулярной стромальной инвазией в группах после проведения адъювантной лучевой (аЛТ) или химиолучевой терапии (аХЛТ)
По результатам исследования ассоциации генетических вариантов Pro72Arg гена TР53 с ЛВСИ при РШМ выявлено статистически значимое различие между частотами генотипов и аллелей Pro72Arg гена TР53 в группах с ЛВСИ+ и ЛВСИ- РШМ в мультипликативной (χ2 = 5,18; p = 0,024) и доминантной (χ2 = 4,36; p = 0,038) моделях наследования (табл. 3), что указывает на наличие связи с формированием ЛВСИ при РШМ. В мультипликативной модели (С/G) аллель G генетического варианта Pro72Arg увеличивал шансы развития ЛВСИ в 2,316 раза (ОШ 2,316; 95% ДИ 1,112–4,822). В доминантной модели (СС/СG + GG) комбинация генотипов СG + GG увеличивала шансы развития ЛВСИ в 2,615 раза (ОШ 2,615; 95% ДИ 1,048–6,529), что позволило считать носительство аллеля G фактором предрасположенности к формированию ЛВСИ при РШМ. Распределение генотипов Pro72Arg (rs1042522) гена TP53 соответствовало равновесию Харди – Вайнберга как в контрольной группе (ЛВСИ-): χ2 = 0,83, p = 0,36, так и в основной группе (ЛВСИ+): χ2 = 1,16; p = 0,28.
Таблица 3. Ассоциация генотипов и аллелей генетического варианта Pro72Arg (rs1042522) гена TР53 с лимфоваскулярной стромальной инвазией у пациенток с раком шейки матки
Модель наследования | Случай (ЛВСИ+), абс. (%) | Контроль (ЛВСИ-), абс. (%) | Значение р1 | χ2 | Значение р2 | ОШ (95% ДИ) |
Кодоминантная | ||||||
СС | 26 (43,3) | 20 (66,67) | 0,021 | 4,63 | 0,103 | 0,382 (0,153–0,955) |
СG | 24 (40,0) | 8 (26,67) | 0,088 | 1,833 (0,702–4,788) | ||
GG | 10 (16,7) | 2 (6,67) | 0,120 | 2,8 (0,573–13,691) | ||
Мультипликативная | ||||||
С | 76 (63,3) | 48 (80,0) | 0,023 | 5,184 | 0,024 | 0,432 (0,207–0,899) |
G | 44 (36,7) | 12 (20,0) | 0,023 | 2,316 (1,112–4,822) | ||
Доминантная | ||||||
СС | 26 (43,3) | 20 (66,7) | 0,021 | 4,358 | 0,038 | 0,382 (0,153–0,973) |
СG + GG | 34 (56,7) | 10 (33,3) | 0,021 | 2,615 (1,048–6,529) | ||
Рецессивная | ||||||
СС + СG | 50 (83,3) | 28 (93,3) | 0,120 | 1,731 | 0,188 | 0,357 (0,073–1,58) |
GG | 10 (16,7) | 2 (6,7) | 0,120 | 2,8 (0,573–13,691) | ||
ДИ – доверительный интервал, ЛВСИ – лимфоваскулярная стромальная инвазия, ЛВСИ+ – ЛВСИ-позитивный рак шейки матки, ЛВСИ- – ЛВСИ-негативный рак шейки матки, ОШ – отношение шансов
р1 – уровень статистической значимости парных сравнений; р2 – уровень статистической значимости для критерия Пирсона; χ2 – критерий Пирсона
При проведении однофакторного регрессионного анализа Кокса установлено, что только носительство минорного генотипа GG rs1042522 было значимым фактором риска, неблагоприятно влияющим на ОВ (ОР 8,425; 95% ДИ 1,05–67,43; р = 0,045). Возраст, гистологический тип, степень дифференцировки, статус ЛВСИ, послеоперационное лечение не оказывали статистически значимого влияния на ОВ. Значительный диапазон доверительных интервалов, вероятно, связан с небольшим числом событий и носителей минорного генотипа G, что отражалось на нестабильности расчетов (табл. 4).
Таблица 4. Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса для 5-летней общей выживаемости у пациенток с раком шейки матки
Клинический параметр | Однофакторный анализ | |
ОР (95% ДИ) | Значение р | |
Возраст (≤ 50 / > 50 лет) | 1,039 (0,279–3,876) | 0,954 |
Гистологический тип (ПКР / АДК) | 0,705 (0,188–2,637) | 0,604 |
Степень дифференцировки (G1 + G2 / G3) | 1,04 (0,213–5,066) | 0,961 |
ЛВСИ (+/-) | 0,558 (0,116–2,687) | 0,467 |
Послеоперационное лечение (аЛТ / аХЛТ) | 0,469 (0,097–2,262) | 0,346 |
Носительство генотипов СС + СG / GG | 8,425 (1,05–67,43) | 0,045 |
АДК – аденокарцинома, аЛТ – адъювантная лучевая терапия, аХЛТ – адъювантная химиолучевая терапия, ДИ – доверительный интервал, ЛВСИ – лимфоваскулярная стромальная инвазия, ОР – отношение рисков, ПКР – плоскоклеточный рак
Поскольку в однофакторной модели регрессионного анализа Кокса среди предикторов снижения ОВ установлен фактически единственный предиктор – носительство минорного генотипа GG rs1042522, при формировании итоговой модели Кокса после отбора предикторов также в качестве значимого фактора риска снижения ОВ установлено носительство минорного генотипа GG rs1042522 (ОР 10,59; 95% ДИ 1,88–59,61; р = 0,007).
Регрессионный анализ Кокса для БРВ в однофакторной модели показал, что значимым фактором риска, связанным с худшей БРВ, является только минорный генотип GG rs1042522. Как и в случае с ОВ, возраст, гистологический тип, степень дифференцировки, статус ЛВСИ и послеоперационное лечение не оказывали статистически значимого влияния на БРВ (табл. 5). В итоговой модели Кокса после отбора предикторов также выявлено носительство минорного генотипа GG rs1042522 (ОР 8,46; 95% ДИ 1,63–43,91; р = 0,011) как значимого фактора риска снижения БРВ.
Таблица 5. Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса для безрецидивной выживаемости у пациенток с раком шейки матки
Клинический параметр | Однофакторный анализ | |
ОР (95% ДИ) | Значение р | |
Возраст (≤ 50 / > 50 лет) | 1,073 (0,288–3,994) | 0,917 |
Гистологический тип (ПКР / АДК) | 0,749 (0,201–2,789) | 0,667 |
Степень дифференцировки (G1 + G2 / G3) | 1,152 (0,239–5,546) | 0,860 |
ЛВСИ (+/-) | 0,569 (0,118–2,739) | 0,482 |
Послеоперационное лечение (аЛТ / аХЛТ) | 0,496 (0,103–2,389) | 0,382 |
Носительство генотипов СС + СG / GG | 8,46 (1,058–67,67) | 0,044 |
АДК – аденокарцинома, аЛТ – адъювантная лучевая терапия, аХЛТ – адъювантная химиолучевая терапия, ДИ – доверительный интервал, ЛВСИ – лимфоваскулярная стромальная инвазия, ОР – отношение рисков, ПКР – плоскоклеточный рак
Обсуждение
Проблема учета ЛВСИ при выборе метода адъювантного лечения раннего РШМ не имеет однозначного решения и продолжает активно обсуждаться. Инвазию опухолевых клеток в кровеносные и лимфатические сосуды, приводящую к формированию опухолевых эмболов, принято относить к промежуточным факторам риска местного рецидива и отдаленного метастазирования при РШМ. Подчеркнем: риск рецидива РШМ увеличивается (до 15–20%) только в случае выявления нескольких, а не одного, промежуточных факторов риска [11, 20]. ЛВСИ выявляется у 3–22% пациенток с РШМ на IA1 стадии и в 11–43% случаев – на стадии IA2 [21]. Показана ключевая роль ЛВСИ в формировании местного рецидива и очагов отдаленного метастазирования [22], что свидетельствует о целесообразности включения ЛВСИ в группу факторов высокого риска. Однако прогностическое значение факторов промежуточного риска в целом и ЛВСИ в частности при выборе метода адъювантной терапии при РШМ остается спорным [23]. Согласно данным ретроспективных исследований, одни авторы обнаружили преимущества проведения аХЛТ по сравнению с аЛТ у больных РШМ с факторами промежуточного риска [24, 25], другие либо не установили корреляции промежуточных факторов риска с прогнозом выживаемости у больных РШМ после адъювантной терапии [26], либо выявили снижение частоты развития только местного рецидива в зависимости от вида адъювантного лечения [27]. Что касается ЛВСИ, этот промежуточный фактор риска считают ранним признаком метастазирования в лимфатические узлы и отдаленные органы, что сопровождается снижением БРВ [28]. Предпринимались попытки использовать результаты выявления ЛВСИ при выборе адъювантного лечения, а именно аЛТ или аХЛТ [21, 29]. В ряде работ ЛВСИ-позитивный статус РШМ коррелировал с метастазированием в лимфатические узлы, снижением ОВ и БРВ, что позволило авторам отнести ЛВСИ к факторам высокого риска и на этом основании рекомендовать при раннем РШМ проведение радикальной гистерэктомии с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией и адъювантной терапией [7, 30].
Несмотря на клиническую значимость ЛВСИ при РШМ, специфические молекулярные механизмы, лежащие в ее основе, остаются недостаточно изученными. Если для рака молочной железы и колоректального рака показаны геномные изменения, связанные с опухолевым ангиогенезом при ЛВСИ [31–33], то в случае РШМ есть лишь данные ограниченных исследований генетических маркеров и иммунных механизмов ЛВСИ [30], определивших потенциальных кандидатов, которые, будучи связанными с прогрессированием заболевания, являются перспективными для дальнейшего изучения в качестве предикторов эффективности лечения и прогноза выживаемости [34].
Механизмы формирования ЛВСИ при РШМ разнообразны и могут быть обусловлены генетической вариабельностью [35, 36]. Большинство известных генов предрасположенности к раку участвуют в поддержании целостности генома, защищая ДНК от мутаций, которые в конечном итоге могут привести к появлению злокачественной опухоли. Современные данные свидетельствуют о том, что помимо повышения риска рака герминальные варианты также влияют на прогрессирование опухоли, формируя ландшафт соматических изменений при раке [37]. Ген TP53, участвующий в формировании ЛВСИ, кодирует белок-онкосупрессор р53, содержащий домены транскрипционной активации, связывания с ДНК и олигомеризации. Кодируемый белок реагирует на клеточный стресс, регулируя экспрессию целевых генов, тем самым вызывая остановку клеточного цикла, апоптоз, старение, репарацию ДНК или изменения в метаболизме.
Связь генетического варианта Pro72Arg гена TР53 с риском РШМ отмечена в нескольких исследованиях, но получены противоречивые результаты. В двух метаанализах показано, что аллель G обладает меньшей способностью индуцировать апоптоз по сравнению с аллелем С и может привести к развитию опухолевого процесса [38, 39]. В датском популяционном исследовании установлено: генетический вариант Pro72Arg влиял на ОВ пациенток с РШМ с увеличением 12-летней ОВ на 3% (p = 0,003) у носителей Arg/Pro (G/С) и на 6% (p = 0,002) у лиц с генотипом Pro/Pro (С/С) по сравнению с носителями минорного генотипа Arg/Arg (G/G), что соответствовало увеличению медианной выживаемости на 3 года для пациенток с протективным генотипом Pro/Pro (С/С) по сравнению с минорным генотипом Arg/Arg (G/G) [40]. У пациенток с РШМ северного региона Португалии генетический вариант Pro72Arg гена TР53 не оказывал существенного влияния на результат химиотерапии в сочетании с лучевой терапией (р = 0,571) и на БРВ (р = 0,081). Наблюдалось увеличение выживаемости у пациенток с генотипом Pro/Pro (С/С) по сравнению с пациентками с генотипом Arg/Arg (G/G) (медиана 126 месяцев против 111 месяцев, р = 0,047) [41].
В настоящей работе мы изучили ассоциацию генетических вариантов Pro72Arg гена TР53 с формированием ЛВСИ при РШМ и установили, что фактором предрасположенности служит носительство минорного G-аллеля, а носительство минорного генотипа G/G rs1042522 ассоциировано с худшими показателями ОВ и БРВ. Еще одним результатом нашего исследования стало то, что положительный статус ЛВСИ – критерий, который необходимо учитывать при назначении адъювантного лечения пациенткам с РШМ ранних стадий. Об этом свидетельствует снижение числа рецидивов у пациенток с ЛВСИ+ РШМ в случае использования у них аХЛТ, а не только аЛТ. Полагаем, что определение значимости генетических вариантов Pro72Arg гена TР53 для ЛВСИ при РШМ внесет свой вклад в понимание метастатического каскада при РШМ и будет способствовать более глубокому осознанию ключевых молекулярных механизмов ЛВСИ для определения персонализированных стратегий адъювантного лечения.
К ограничениям данного исследования следует отнести его ретроспективный дизайн и отсутствие рандомизации при выборе адъювантной терапии (аЛТ и аХЛТ), поскольку решения принимались на основе клинической целесообразности и индивидуальных особенностей пациенток при изолированном наличии ЛВСИ, а также малую численность групп. Небольшой размер выборки затрудняет определение статистической надежности прогностической модели для подтверждения клинической значимости генетических маркеров и эффективности их использования в персонализированном подходе к лечению РШМ.
Заключение
Установлена ассоциация генетического варианта Pro72Arg (rs1042522) гена TP53 с ЛВСИ при РШМ и прогнозом выживаемости, носительства минорного генотипа Arg/Arg (G/G) rs1042522 – со снижением показателей ОВ и БРВ. Молекулярно-генетический анализ Pro72Arg гена TР53 при РШМ с наличием промежуточного фактора риска прогрессирования ЛВСИ представляет собой важный инструмент для прогнозирования клинического исхода заболевания и может позволить оценить выбор оптимальных схем лечения.
Дополнительная информация
Финансирование
Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов
А.В. Рогалев – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Н.Г. Семикоз – концепция и дизайн статьи, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; М.С. Кишеня – анализ результатов, написание текста, статистическая обработка данных, редактирование рукописи; С.В. Пищулина – анализ и интерпретация результатов исследования, написание и редактирование текста статьи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.
About the authors
Artem V. Rogalev
Republican Oncological Center named after Professor G.V. Bondar
Author for correspondence.
Email: dr.onc.art@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-7781-6833
SPIN-code: 4136-3313
MD, PhD, Associate Professor, Surgeon-oncologist, Oncosurgical Department No. 3
Russian Federation, 2a Polotskaya ul., Donetsk, 283092Nataliya G. Semikoz
Republican Oncological Center named after Professor G.V. Bondar; V.K. Gusak Institute of Urgent and Reconstructive Surgery
Email: nataligrsemikoz@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-9229-732X
SPIN-code: 3953-5075
MD, PhD, Professor, Corr. Member of Russ. Acad. Sci., Head of the Department of Radiology; Head of the Department of Oncology
Russian Federation, 2a Polotskaya ul., Donetsk, 283092; 47 Leninsky рr., Donetsk, 283045Maria S. Kishenya
M. Gorky Donetsk State Medical University
Email: maria.kishenya@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-7987-4091
SPIN-code: 3565-8254
MD, PhD, Leading Research Fellow, Central Scientific Research Laboratory
Russian Federation, 16 Il’icha pr., Donetsk, 283003Svetlana V. Pishchulina
M. Gorky Donetsk State Medical University
Email: svetlana-pishulina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-5649-403X
SPIN-code: 8155-7161
MD, PhD, Associate Professor, Department of Pathophysiology named after Professor N.N. Trankvilitati
Russian Federation, 16 Il’icha pr., Donetsk, 283003References
- Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229–263. doi: 10.3322/caac.21834.
- Kaprin AD, Starinsky VV, Shakhzadova AO, Lisichnikova IV, eds. [Malignant tumors in Russia in 2022 (morbidity and mortality)]. Moscow: P.A. Herzen Moscow Research Institute of Oncology – branch of the National Medical Research Center of Radiology, 2023. 275 p. Russian.
- Schubert M, Bauerschlag DO, Muallem MZ, Maass N, Alkatout I. Challenges in the diagnosis and individualized treatment of cervical cancer. Medicina (Kaunas). 2023;59(5):925. doi: 10.3390/medicina59050925.
- Khokhlova SV, Kravets OA, Morkhov KYu, Nechushkina VM, Saevets VV, Tyulyandina AS, Ulrikh EA. [Practical guidelines for drug treatment of cervical cancer. RUSSCO Practical Guidelines, Part 1]. Malignant tumors. 2023;13(3s2):246–262. Russian. doi: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-246-262.
- Hou W, Ma Y, Sun S, Gao Y, Ling J, Shi R. Predictive factors for postoperative recurrence in early cervical cancer patients: A meta-analysis. Front Surg. 2025;12:1588558. doi: 10.3389/fsurg.2025.1588558.
- Ma GF, Lin GL, Wang ST, Huang YY, Xiao CL, Sun J, Shi TY, Xiang LB. Prediction of recurrence-related factors for patients with early-stage cervical cancer following radical hysterectomy and adjuvant radiotherapy. BMC Womens Health. 2024;24(1):81. doi: 10.1186/s12905-023-02853-8.
- Nishimura H, Amano T, Yoneoka Y, Tsuji S, Taga Y, Aki M, Uno M, Moritani S, Murakami R, Kato T, Murakami T. Comparison of postoperative adjuvant platinum-based chemotherapy and no further therapy after radical surgery in intermediate-risk early-stage cervical cancer. J Gynecol Oncol. 2025;36(1):e2. doi: 10.3802/jgo.2025.36.e2.
- Abu-Rustum NR, Campos SM, Amarnath S, Arend R, Barber E, Bradley K, Brooks R, Chino J, Chon HS, Crispens MA, Damast S, Fisher CM, Frederick P, Gaffney DK, Gaillard S, Giuntoli R 2nd, Glaser S, Howitt BE, Kendra K, Landrum L, Lea J, Lee N, Mantia-Smaldone G, Mariani A, Mutch D, Nagel C, Nekhlyudov L, Nieto K, Nwachukwu C, Podoll M, Rodabaugh K, Salani R, Schorge J, Schuetze S, Siedel J, Sisodia R, Soliman P, Ueda S, Urban R, Wyse E, McMillian N, Sambandam V. Cervical Cancer, Version 2.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(12):549–573. doi: 10.6004/jnccn.2025.0057.
- Zhou Y, Wang W, Tang J, Hu K, Zhang F. Comparison of outcomes between early-stage cervical cancer patients without high-risk factors undergoing adjuvant concurrent chemoradiotherapy and radiotherapy alone after radical surgery. BMC Cancer. 2024;24(1):548. doi: 10.1186/s12885-024-12284-9.
- Qin AQ, Liang ZG, Ye JX, Li J, Wang JL, Chen CX, Song HL. Significant efficacy of additional concurrent chemotherapy with radiotherapy for postoperative cervical cancer with risk factors: A systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2016;17(8):3945–3951.
- Kim H, Park W, Kim YS, Kim YJ. Chemoradiotherapy is not superior to radiotherapy alone after radical surgery for cervical cancer patients with intermediate-risk factor. J Gynecol Oncol. 2020;31(3):e35. doi: 10.3802/jgo.2020.31.e35.
- Stolnicu S, Talia KL, Banet N, McCluggage WG, Cibula D. Lymphovascular space invasion in cervical cancer: A review of clinical significance and pathologic issues. Int J Gynecol Pathol. 2026;45(2):152–161. doi: 10.1097/PGP.0000000000001135.
- Ripepi C, Cracco F, Ricci G, Nappi L, Restaino S, Vizzielli G, Carlucci S, Stabile G. Adjuvant therapy in "intermediate-risk" early-stage cervical cancer: To treat or not to treat? Systematic review and meta-analysis. Cancers (Basel). 2025;17(8):1320. doi: 10.3390/cancers17081320.
- Praiss AM, Allison D, Tessier-Cloutier B, Flynn J, Iasonos A, Hoang L, Patrichi A, Terinte C, Pesci A, Mateoiu C, Lastra RR, Puscasiu L, Kiyokawa T, Ali-Fehmi R, Kheil M, Oliva E, Devins KM, Abu-Rustum NR, Soslow RA, Stolnicu S. Extensive versus focal lymphovascular invasion in squamous cell carcinoma of the cervix: A comprehensive international, multicenter, retrospective clinicopathologic study. Gynecol Oncol. 2023;176:147–154. doi: 10.1016/ j.ygyno.2023.07.011.
- Rusmardiani А, Rauf S, Lukas Е. Vascular endothelial growth factor C serum and endostatin serum as predictors of lympho vascular invasion in early stage cervical cancer. Indones J Obstet Gynecol. 2017;5(2):105–109. doi: 10.32771/inajog.v5i2.529.
- Mostaid MS, Mumu SB, Haque MA, Sharmin S, Jamiruddin MR, Sayedur Rahman GM, Reza HM. Elevated serum expression of p53 and association of TP53 codon 72 polymorphisms with risk of cervical cancer in Bangladeshi women. PLoS One. 2021;16(12):e0261984. doi: 10.1371/journal.pone.0261984.
- Koo KY, Moon K, Song HS, Lee MS. Metabolic regulation by p53: Implications for cancer therapy. Mol Cells. 2025;48(4):100198. doi: 10.1016/j.mocell.2025.100198.
- Basu S, Murphy ME. Genetic modifiers of the p53 pathway. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(4):a026302. doi: 10.1101/cshperspect.a026302.
- Schulz E, Kashofer K, Heitzer E, Mhatre KN, Speicher MR, Hoefler G, Sill H. Preexisting TP53 mutation in therapy-related acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2015;94(3):527–529. doi: 10.1007/s00277-014-2191-0.
- Okazawa M, Mabuchi S, Isohashi F, Suzuki O, Yoshioka Y, Sasano T, Ohta Y, Kamiura S, Ogawa K, Kimura T. Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: A 13-year experience. Int J Gynecol Cancer. 2013;23(3):567–575. doi: 10.1097/IGC.0b013e31828703fd.
- Wright JD. Prognostic significance of lymphovascular space invasion for stage IA1 and IA2 cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2020;30(6):735–743. doi: 10.1136/ijgc-2019-000849.
- Huang Y, Wen W, Li X, Xu D, Liu L. Prognostic value of lymphovascular space invasion in stage IA to IIB cervical cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2023;102(15):e33547. doi: 10.1097/MD.0000000000033547.
- Qian Q, Yang J, Cao D, You Y, Chen J, Shen K. Analysis of treatment modalities and prognosis on microinvasive cervical cancer: A 10-year cohort study in China. J Gynecol Oncol. 2014;25(4):293–300. doi: 10.3802/jgo.2014.25.4.293.
- Kim K, Kang SB, Chung HH, Kim JW, Park NH, Song YS. Comparison of chemoradiation with radiation as postoperative adjuvant therapy in cervical cancer patients with intermediate-risk factors. Eur J Surg Oncol. 2009;35(2):192–196. doi: 10.1016/j.ejso.2008.04.004.
- Song S, Song C, Kim HJ, Wu HG, Kim JH, Park NH, Song YS, Kim JW, Kang SB, Ha SW. 20 year experience of postoperative radiotherapy in IB-IIA cervical cancer patients with intermediate risk factors: Impact of treatment period and concurrent chemotherapy. Gynecol Oncol. 2012;124(1):63–67. doi: 10.1016/ j.ygyno.2011.09.033.
- Yahata H, Sonoda K, Inoue S, Yasutake N, Kodama K, Yagi H, Yasunaga M, Ohgami T, Onoyama I, Kaneki E, Okugawa K, Asanoma K, Kato K. Is adjuvant therapy necessary for patients with intermediate-risk cervical cancer after open radical hysterectomy? Oncology. 2020;98(12):853–858. doi: 10.1159/000508569.
- Ryu SY, Kim MH, Nam BH, Lee TS, Song ES, Park CY, Kim JW, Kim YB, Ryu HS, Park SY, Kim KT, Cho CH, Lee C, Kim SM, Kim BG, Bae DS, Kim YT, Nam JH. Intermediate-risk grouping of cervical cancer patients treated with radical hysterectomy: A Korean Gynecologic Oncology Group study. Br J Cancer. 2014;110(2):278–285. doi: 10.1038/bjc.2013.716.
- Choi Y, Ando Y, Lee D, Kim NY, Lee OEM, Cho J, Seo I, Chong GO, Park NJ. Profiling of lymphovascular space invasion in cervical cancer revealed PI3K/Akt signaling pathway overactivation and heterogenic tumor-immune microenvironments. Life (Basel). 2023;13(12):2342. doi: 10.3390/life13122342.
- Santoro A, Inzani F, Angelico G, Arciuolo D, Bragantini E, Travaglino A, Valente M, D'Alessandris N, Scaglione G, Sfregola S, Piermattei A, Cianfrini F, Roberti P, Zannoni GF. Recent advances in cervical cancer management: A review on novel prognostic factors in primary and recurrent tumors. Cancers (Basel). 2023;15(4):1137.
- He Х-m, Cui Y-q, He D-l, Zhao J-x, Zhao L-p, Huang G. Bioinformatics analysis of the primary molecular mechanism in lymphatic vascular space invasion and parametrial invasion of cervical cancer. Research Square [Preprint]. 2022 [cited 2022 Sept 2]. Available from: researchgate.net/publication/363243877_Bioinformatics_analysis_of_the_primary_molecular_mechanism_in_lymphatic_vascular_space_invasion_and_parametrial_invasion_of_cervical_cancer/fulltext/6312bceeacd814437ffbee1b/Bioinformatics-analysis-of-the-primary-molecular-mechanism-in-lymphatic-vascular-space-invasion-and-parametrial-invasion-of-cervical-cancer.pdf
- Kariri YA, Aleskandarany MA, Joseph C, Kurozumi S, Mohammed OJ, Toss MS, Green AR, Rakha EA. Molecular complexity of lymphovascular invasion: The role of cell migration in breast cancer as a prototype. Pathobiology. 2020;87(4):218–231. doi: 10.1159/000508337.
- Asaoka M, Patnaik SK, Zhang F, Ishikawa T, Takabe K. Lymphovascular invasion in breast cancer is associated with gene expression signatures of cell proliferation but not lymphangiogenesis or immune response. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(2):309–322. doi: 10.1007/s10549-020-05630-5.
- Jiang HH, Zhang ZY, Wang XY, Tang X, Liu HL, Wang AL, Li HG, Tang EJ, Lin MB. Prognostic significance of lymphovascular invasion in colorectal cancer and its association with genomic alterations. World J Gastroenterol. 2019;25(20):2489–2502. doi: 10.3748/wjg.v25.i20.2489.
- Huang L, Zheng M, Zhou QM, Zhang MY, Jia WH, Yun JP, Wang HY. Identification of a gene-expression signature for predicting lymph node metastasis in patients with early stage cervical carcinoma. Cancer. 2011;117(15):3363–3373. doi: 10.1002/cncr.25870.
- Abbas M, Kushwaha VS, Srivastava K, Banerjee M. Understanding role of DNA repair and cytochrome p-450 gene polymorphisms in cervical cancer patient treated with concomitant chemoradiation. Br J Biomed Sci. 2022;79:10120. doi: 10.3389/bjbs.2021.10120.
- Lenkova K, Khusainova R, Minyazeva R, Zaripova A, Gilyazova I, Mokrysheva N, Minniakhmetov I. Germline variants in proto-oncogenes and tumor suppressor genes in women with cervical cancer. Biomedicines. 2024;12(11):2454. doi: 10.3390/biomedicines12112454.
- Lenkova KV, Minyazeva RM, Akhmetova VL, Gilyazova IR, Khusainova RI, Minniakhmetov IR. [Search for associations of polymorphic variants of the MTHFR, MET, CHEK2 genes, identified through next-generation sequencing, with cervical cancer]. Advances in Molecular Oncology. 2025;12(1):84–95. Russian. doi: 10.17650/2313-805X-2025-12-1-84-95.
- Zhang XQ, Bai XH, Zhang HZ, He XF. Association between the p53 polymorphisms and cervical cancer risk: An updated meta-analysis. Front Oncol. 2025;15:1461737. doi: 10.3389/fonc.2025.1461737.
- Yu M, Zhang Q, Zhao X. Associations of MDM2 rs2279744 and TP53 rs1042522 polymorphisms with cervical cancer risk: A meta-analysis and systematic review. Front Oncol. 2022;12:973077. doi: 10.3389/fonc.2022.973077.
- Ørsted DD, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Tumor suppressor p53 Arg72Pro polymorphism and longevity, cancer survival, and risk of cancer in the general population. J Exp Med. 2007;204(6):1295–1301. doi: 10.1084/jem.20062476.
- Coelho A, Nogueira A, Soares S, Assis J, Pereira D, Bravo I, Catarino R, Medeiros R. TP53 Arg72Pro polymorphism is associated with increased overall survival but not response to therapy in Portuguese/Caucasian patients with advanced cervical cancer. Oncol Lett. 2018;15(5):8165–8171. doi: 10.3892/ol.2018.8354.
Supplementary files
