Email this article Effect of dopamine agonist dose and treatment duration on fibrous tissue formation in prolactinomas
- Authors: Nasybullina F.A.1, Vagapova G.R.2,3, Pashayev B.Y.3,4, Ashimova R.R.2,3, Khafizov A.R.3
-
Affiliations:
- City Clinical Hospital No. 7 named after M.N. Sadykov
- Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- Interregional Clinical Diagnostic Center
- Kazan State Medical University
- Issue: Vol 54, No 1 (2026)
- Pages: 16-23
- Section: ARTICLES
- Published: 31.03.2026
- URL: https://almclinmed.ru/jour/article/view/17577
- DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2026-54-004
- ID: 17577
Cite item
Full Text
Abstract
Background: Currently, dopamine agonists are the established first-line therapy for prolactin-secreting pituitary adenomas. However, long-term treatment may be associated with the development of fibrotic changes within the adenoma tissue, which correlates with resistance to medical therapy and technical difficulties during transnasal surgery. Despite extensive experience with dopamine agonists in prolactinomas, cut-off points for dose and treatment duration that predispose to fibrotic transformation of the adenoma remain unclear.
Aim: To determine the cabergoline dose and treatment duration at which the degree of prolactinoma fibrosis increases.
Methods: This single-center, observational, retrospective, cohort, uncontrolled, non-interventional study included 31 patients with prolactin-secreting pituitary adenomas who underwent endonasal endoscopic transsphenoidal adenomectomy between 2007 and 2025. Twenty-one patients received preoperative cabergoline therapy, while 10 patients did not receive dopamine agonists before surgery. Cabergoline resistance was the indication for surgery in 16 of the 21 treated patients; the remaining 5 underwent surgery for other reasons. In all resected prolactinomas, the degree of tumor fibrosis was assessed histologically using van Gieson staining, followed by quantitative measurement of collagen area using morphometric analysis in ImageJ software. For ROC analysis, the binary outcome was defined as the presence of fibrotic transformation with collagen content ≥ 5% of the tumor tissue area.
Results: Preoperatively, cabergoline was administered at a dose of 2.89 ± 1.44 mg/week for a duration of 4.39 ± 2.12 years. The median percentage of fibrosis (percentage collagen content, PCC) in resected prolactinomas from the cabergoline-treated group (n = 21) was 21% [8.5; 35], compared with 7% [3; 7] in patients who did not receive dopamine agonists before surgery (n = 10) (p = 0.049). Spearman correlation analysis at a cabergoline dose ≥ 1.5 mg/week revealed a direct monotonic relationship between fibrosis area and treatment duration: r = 0.48; p = 0.006. ROC analysis showed moderate predictive ability for cabergoline treatment duration (cut-off 2.5 years, AUC = 0.81 (95% confidence interval 0.650–0.980), sensitivity 75%, specificity 73%) and good predictive ability for cabergoline dose (cut-off 1.5 mg/week, AUC = 0.85 (95% confidence interval 0.710–0.990), sensitivity 70%, specificity 82%) in determining the risk of prolactinoma fibrosis.
Conclusion: A cabergoline dose ≥ 1.5 mg/week and treatment duration > 2.5 years are associated with an increased likelihood of fibrotic transformation of prolactinomas. These findings should be considered when determining the optimal timing (before tumor fibrosis develops) for surgical treatment of cabergoline-resistant prolactinomas.
Keywords
Full Text
В настоящее время общепризнанной тактикой ведения пролактин-секретирующих аденом гипофиза является применение агонистов дофамина в качестве терапии первой линии, так как она обеспечивает нормализацию уровня пролактина в 81–96% случаев и сокращение объема опухоли на 72–92% [1–3]. Резистентность к агонистам дофамина констатируется в 10–20% случаев пролактином [4, 5] и определяется как отсутствие нормализации уровня пролактина в сыворотке крови или соответствующего уменьшения объема (уменьшение максимального диаметра на 30% и более) при лечении стандартными дозами агонистов дофамина (бромокриптин в дозе 7,5–10,0 мг/сут или каберголин в дозе 2,0 мг/нед) как минимум в течение 6 месяцев [6]. При резистентных пролактиномах рекомендуется эскалация дозы агониста дофамина до максимально переносимой, а при отсутствии терапевтического эффекта на фоне увеличения дозы препарата предлагается хирургическое лечение как наиболее эффективный способ преодоления лекарственной резистентности [3, 6].
Длительная терапия агонистами дофамина, особенно в высоких дозах, ассоциирована с риском кистозной трансформации опухоли и развития фиброза – патологического накопления коллагена и внеклеточного матрикса, превышающего 5% объема опухолевой ткани [7–10]. Описываемые морфологические изменения рассматриваются как проявление лечебного патоморфоза пролактином на фоне длительного применения агонистов дофамина. Формирование обширных зон периваскулярного и интерстициального фиброза может также быть обусловлено предшествующими кровоизлияниями в опухолевую ткань [11]. По мнению ряда авторов, фиброз пролактином может быть связан с формированием вторичной резистентности к агонистам дофамина, которая проявляется в виде отсутствия или недостаточного сокращения размеров опухоли на фоне терапии этими препаратами [12–14]. Одним из механизмов отсутствия значимой динамики размеров пролактиномы на фоне терапии агонистами дофамина может выступать снижение количества клеток по отношению к внеклеточному матриксу, которое наблюдается в фиброзных опухолях [4, 15, 16]. Другой механизм формирования резистентности к агонистам дофамина на фоне развития фиброза пролактином может заключаться в дисрегуляции экспрессии ключевых компонентов каскада TGF-β1/Smad с подавлением сигнального пути Smad и активацией синтеза TGF-β1 (англ. transforming growth factor β1 – трансформирующий фактор роста β1), что приводит к усилению TGFβ1-индуцированного фиброгенеза в строме опухоли [4, 17]. Данные о том, что фиброзные аденомы составляют до 43% всех случаев резистентных пролактином, также предполагают влияние фиброза опухоли на ее чувствительность к агонистам дофамина [5, 8].
С помощью традиционных методов окрашивания (гематоксилин и эозин, по Ван Гизону, трихром по Массону) и современных молекулярных техник определения фиброза (экспрессия TGF-β1, микроРНК) выявлена прямая зависимость между содержанием коллагена в строме аденом и плотностью опухолевой ткани [4, 15, 16]. Повышение плотности пролактином вследствие фиброза, в свою очередь, может вызывать технические сложности при выполнении эндоназальной эндоскопической транссфеноидальной аденомэктомии (ЭЭТА), поскольку мягкая консистенция аденомы подразумевает возможность ее тотального удаления путем аспирации, в то время как твердые опухоли требуют механической фрагментации [18–20].
Таким образом, фиброз пролактиномы – фактор, влияющий на прогнозы как медикаментозной терапии, так и хирургического лечения пролактином. В настоящее время не определены оптимальная длительность терапии агонистами дофамина и максимально допустимые дозы препаратов, повышающие риски фиброзирования пролактином. В этой связи цель настоящего исследования – определить дозу каберголина и длительность приема препарата, при которых повышается степень фиброзирования пролактином.
Материал и методы
Проведено одноцентровое обсервационное ретроспективное когортное неконтролируемое неинтервенционное исследование. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Казанской государственной медицинской академии – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол заседания № 3/01 от 23.01.2013). Проанализированы данные 31 пациента с пролактиномами, которым на базе нейрохирургического отделения ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» (ГАУЗ «МКДЦ») в период с 2007 по 2025 г. высококвалифицированным хирургом (опыт более 1000 операций на гипофизе) была выполнена ЭЭТА. Способ формирования выборки – путем сплошного включения. Критериями включения в исследование были возраст пациентов старше 18 лет; диагноз пролактиномы (код Международной классификации болезней 10-го пересмотра: Е22.1), подтвержденный дооперационным лабораторно-инструментальным обследованием и послеоперационным иммуногистохимическим исследованием ткани удаленной аденомы; проведение ЭЭТА на базе ГАУЗ «МКДЦ»; получение количества послеоперационного материала, достаточного для проведения гистологического и иммуногистохимического исследований. Критериями исключения служили массивное кровоизлияние в строму опухоли или кистозная трансформация аденомы на дооперационном этапе; применение других агонистов дофамина (кроме каберголина) для медикаментозной терапии.
Показания к хирургическому лечению пролактином определяли в соответствии с рекомендациями международного консенсуса Общества по изучению заболеваний гипофиза (2023) и проектом российских клинических рекомендаций по гиперпролактинемии (2023) [4, 6]: наличие полной или частичной резистентности к агонистам дофамина, прогрессирование хиазмального синдрома и/или появление назоликвореи на фоне терапии агонистом дофамина. Резистентность к каберголину констатировали при отсутствии нормализации уровня пролактина или уменьшения объема аденомы ≥ 30% на фоне применения каберголина в дозе до 2,0 мг/нед в течение ≥ 6 месяцев. Частичную резистентность к каберголину устанавливали при выявлении дискордантной динамики уровней пролактина и размеров опухоли [6].
У всех пациентов гистологическим методом оценивали степень фиброза удаленных пролактином. Для проведения гистологических исследований послеоперационный материал удаленной опухоли фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине в течение 12–24 часов и заливали в парафин (Labiko, Санкт-Петербург). Оценку степени фиброза послеоперационных образцов с количественным определением площади коллагена проводили с помощью микроскопа Leica DIM IL LED (Leica Microsystems GmbH, Германия) при 40-кратном увеличении с окрашиванием по Ван Гизону. Морфометрическое исследование выполняли в четырех случайных полях зрения каждого образца, результаты регистрировали с использованием программы Image J. Процентное содержание коллагена (англ. prolactinoma cell/cyst, PCC) в опухолевой ткани вычисляли по формуле:
PCC = [Σ(Acoll) / Σ(Atottum - Aart - Abv)] × 100,
где Acoll – площадь коллагена, Atottum – общая площадь опухолевой ткани, Aart – площадь искаженной ткани, Abv – площадь кровеносных сосудов. Для исключения артефактов в исследование включали только образцы послеоперационного материала, не содержавшие участков кистозных изменений и кровоизлияний. Для ROC- и регрессионного анализа бинарным исходом считали наличие фиброза, определяемое как содержание коллагена ≥ 5% площади опухолевой ткани.
Статистический анализ выполняли в среде R с использованием пакетов pROC, boot и ggplot2. Нормальность распределения количественных переменных оценивали с помощью теста Шапиро – Уилка. Описательные статистики представлены абсолютными и относительными частотами для качественных переменных. Количественные переменные при нормальном распределении представляли как среднее арифметическое и стандартное отклонение (M ± SD), при ненормальном – как медиану и квартили (Me [Q1; Q3]). С учетом небольшого размера выборки сравнение количественных показателей между группами выполняли, применяя непараметрический тест Манна – Уитни (для унификации подходов). Сравнение категориальных переменных проводили с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера (при ожидаемых частотах < 5). В качестве меры силы монотонной ассоциации двух количественных показателей использовали коэффициент ранговой корреляции (r) Спирмена с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ). Корреляцию считали статистически значимой при p < 0,05. Корреляционный анализ между площадью фиброза и длительностью терапии при дозе каберголина ≥ 1,5 мг/нед выполняли с включением пациентов без предоперационной терапии (длительность = 0). Для анализа чувствительности корреляцию дополнительно оценивали после исключения пациентов без предоперационной терапии (длительность = 0). В качестве меры силы ассоциации между бинарным исходом (наличие фиброза, содержание коллагена ≥ 5% площади опухолевой ткани) и количественными предикторами оценивали отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% ДИ с использованием однофакторных логистических регрессионных моделей. Для оценки прогностической значимости количественных показателей проводили ROC-анализ с расчетом площади под кривой (англ. area under the curve, AUC) и 95% ДИ; статистическую значимость AUC оценивали при проверке гипотезы H0: AUC = 0,5. Пороговые значения устанавливали путем нахождения максимума индекса Юдена, определяющего оптимальную точку отсечения, при которой достигается наилучший баланс между чувствительностью и специфичностью модели. Предварительный расчет размера выборки не проводили; в исследование были включены все пациенты, доступные для наблюдения в указанный период, отвечавшие критериям включения.
Результаты
Исследуемую когорту составил 31 пациент с пролактиномами (8 мужчин и 23 женщины), в том числе 3 – с микроаденомой и 28 – с макроаденомой, перенесшие ЭЭТА. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от наличия (n = 21) или отсутствия (n = 10) терапии каберголином на дооперационном этапе, между группами не отмечено статистически значимых различий по полу и возрасту пациентов. По объему пролактиномы группы различались (p = 0,037) (табл. 1). Среди пациентов, получавших каберголин, наиболее частым показанием к операции была полная (n = 8) или частичная (n = 8) резистентность к каберголину, в 5 случаях оперативное лечение выполнялось по другим показаниям. Терапия каберголином проводилась в средней дозе 2,89 ± 1,44 мг/нед (от 1 до 7,5 мг/нед), со средней длительностью 4,39 ± 2,12 года (от 0,5 до 10 лет).
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов
Параметр | Пациенты, получавшие каберголин до оперативного лечения (n = 21) | Пациенты, не получавшие каберголин до оперативного лечения (n = 10) | Значение p |
Возраст, годы, M ± SD | 41,4 ± 17,4 | 45,1 ± 10,3 | 0,272* |
Женщины, n (%) | 18 (85,7) | 5 (50,0) | 0,074** |
Мужчины, n (%) | 3 (14,3) | 5 (50,0) | 0,074** |
Макроаденома, n (%) | 18 (85,7) | 10 (100,0) | 0,533** |
Микроаденома, n (%) | 3 (14,3) | 0 (0) | 0,533** |
Объем пролактиномы, см3, Me [Q1; Q3] | 0,037* |
Нормальность распределения количественных переменных оценивали с помощью теста Шапиро – Уилка
* Критерий Манна – Уитни (двусторонний)
** Точный критерий Фишера (двусторонний)
Медианный процент фиброза ткани удаленных пролактином (PCC) в группе терапии каберголином составил 21% [8, 5; 35], тогда как в группе пациентов, не получавших каберголин до операции, – 7% [3; 7]; различия были статистически значимыми (p = 0,049) (рис. 1, 2).
Рис. 1. Обширные участки фиброза с содержанием коллагена 77% в пролактин-секретирующей макроаденоме у пациента, получающего терапию каберголином в дозе 3 мг/нед в течение 5 лет. Окраска по Ван Гизону, увеличение ×40
Рис. 2. Отсутствие участков фиброза в пролактин-секретирующей макроаденоме у пациента без предшествующей терапии агонистами дофамина до проведения эндоназальной эндоскопической транссфеноидальной аденомэктомии. Окраска по Ван Гизону, увеличение ×40
Доза каберголина, явившаяся отрезной точкой в индукции фиброза аденомы, составила 1,5 мг/нед (AUC = 0,85; 95% ДИ 0,71–0,99; p < 0,001; чувствительность 70%, специфичность 82%) (рис. 3).
Рис. 3. ROC-кривая дозы предоперационной терапии каберголином для прогнозирования наличия фиброза пролактином (коллаген ≥ 5% площади опухолевой ткани). AUC = 0,85 (95% доверительный интервал 0,71–0,99), p < 0,001
Корреляционный анализ (Спирмена) при дозе каберголина ≥ 1,5 мг/нед выявил прямую монотонную связь между площадью фиброза и длительностью терапии: r = 0,48; 95% ДИ 0,10–0,80; p = 0,006 (рис. 4А). При анализе чувствительности после исключения пациентов без предоперационной терапии (длительность = 0) связь сохранялась: r = 0,48; 95% ДИ 0,09–0,80; p = 0,027 (рис. 4Б).
Рис. 4. Корреляция (коэффициент Спирмена) между длительностью терапии каберголином и площадью фиброза (коллаген, %) в ткани пролактином при дозе каберголина ≥ 1,5 мг/нед. А – включены пациенты без предоперационной терапии (длительность = 0): r = 0,48; 95% доверительный интервал 0,10–0,80; p = 0,006. Б – исключены пациенты без предоперационной терапии: r = 0,48; 95% доверительный интервал 0,09–0,80; p = 0,027
ROC-анализ длительности терапии показал умеренную предсказательную способность: порог 2,5 года, AUC = 0,81; 95% ДИ 0,65–0,98; p < 0,001; чувствительность 75%, специфичность 73% (рис. 5). При длительности терапии > 2,5 года фиброз (коллаген ≥ 5%) выявлялся у 15 из 18 пациентов (83,3%), тогда как при длительности ≤ 2,5 года – у 5 из 13 (38,5%) (табл. 2). Длительность терапии каберголином > 2,5 года была ассоциирована с более высокими шансами наличия фиброза по сравнению с периодом ≤ 2,5 года: ОШ 8,00; 95% ДИ 1,51–42,45; p = 0,021 (точный критерий Фишера, двусторонний).
Рис. 5. ROC-кривая длительности предоперационной терапии каберголином для прогнозирования наличия фиброза пролактином (коллаген ≥ 5% площади опухолевой ткани)
Таблица 2. Частота фиброза (коллаген ≥ 5% площади опухолевой ткани) при пороге длительности предоперационной терапии каберголином 2,5 года (n = 31)
Длительность терапии | Фиброз ≥ 5%, n (%) | Фиброз < 5%, n (%) | Всего, n |
≤ 2,5 года | 5 (38,5) | 8 (61,5) | 13 |
> 2,5 года | 15 (83,3) | 3 (16,7) | 18 |
Итого | 20 (64,5) | 11 (35,5) | 31 |
Обсуждение
В настоящем исследовании показано, что терапия каберголином в дозе ≥ 1,5 мг/нед длительностью более 2,5 лет является статистически значимым предиктором развития фиброзной трансформации ткани пролактином. Полученные результаты согласуются с данными литературы, указывающими на роль длительного воздействия агонистов дофамина в развитии фиброза аденом в результате модулирования их клеточного метаболизма и опухолевого микроокружения [18, 21]. По данным ряда авторов, снижение числа клеточных элементов и прогрессирование фиброза в строме пролактином на фоне длительного приема агонистов дофамина могут быть связаны с развитием частичной резистентности к агонистам дофамина [2, 12, 15, 16]. В контексте полученных нами результатов дальнейшая эскалация дозы каберголина (более 1,5 мг/нед) и увеличение продолжительности лечения (более 2,5 лет) в данной когорте пациентов могут нести в себе дополнительные риски фиброза опухоли. В связи с этим определение отрезных точек, касающихся длительности приема и дозы каберголина, с позиции формирования фиброза пролактином представляется клинически важным. Выделенная в данном исследовании отрезная точка длительности приема каберголина до 2,5 лет не противоречит существующим клиническим рекомендациям, согласно которым снижение дозы или отмена агониста дофамина при пролактиномах могут рассматриваться не ранее чем через 2 года непрерывного лечения [4, 6]. Вместе с тем данное исследование показало, что превышение временно`го порога (2,5 года) приема каберголина ассоциировано с фиброзом ткани аденомы, что, в свою очередь, служит обоснованием более раннего (до развития фиброза опухоли) проведения ЭЭТА у пациентов с резистентными пролактиномами.
Оптимальная, безопасная в отношении фиброгенеза пролактином пороговая доза каберголина составила 1,5 мг/нед. Это не противоречит инструкции к препарату, согласно которой средняя терапевтическая доза для лечения пролактином составляет 1 мг/нед, а дозы свыше 2 мг/нед рассматриваются как высокие [22]. Результаты настоящего исследования предполагают, что отсутствие терапевтического эффекта на фоне приема каберголина в дозе 1,5 мг/нед можно рассматривать как повод для пересмотра тактики лечения. С учетом высокой частоты рецидивирования гиперпролактинемии после завершения первого и второго успешных двухлетних курсов терапии агонистом дофамина (до 65 и 70,6% соответственно) [22, 23] и данных о том, что фиброз стромы опухоли ассоциируется с увеличением риска интраоперационных осложнений при ЭЭТА [18, 19, 24], актуален вопрос о своевременности проведения хирургического лечения у пациентов с пролактиномами. Полученные в данном исследовании результаты не противоречат общепринятому алгоритму ведения пролактином, но в то же время дают дополнительное патогенетическое обоснование сроков переключения пациентов с консервативного лечения на хирургическое.
Перспективным направлением дальнейших исследований представляется сопоставление послеоперационных морфометрических данных с дооперационными радиологическими характеристиками опухоли. Разработка комбинированных клинико-радиологических критериев, включающих как длительность терапии и дозовую нагрузку агонистом дофамина, так и дооперационные МРТ-характеристики аденомы (в том числе Т2-сигнальные параметры), может способствовать персонифицированному выбору сроков хирургического вмешательства у пациентов с пролактиномами.
К ограничениям нашего исследования следует отнести немногочисленную когорту пациентов, перенесших ЭЭТА, что объясняется относительно редким выполнением нейрохирургического вмешательства при ведении пролактином. Расширение когорты возможно при проведении многоцентровых исследований. Еще одно ограничение – отсутствие биологических исследований (в частности, компонентов сигнального каскада TGF-β1/Smad), касающихся механизмов формирования фиброза стромы пролактином на фоне приема агонистов дофамина и их связи с резистентностью опухоли к данным препаратам. Это должно стать предметом дальнейшего изучения.
Заключение
Доза каберголина ≥ 1,5 мг/нед и длительность терапии каберголином более 2,5 лет ассоциированы с повышенной вероятностью фиброзной трансформации пролактином. Полученные данные следует учитывать при определении оптимального (до формирования фиброза опухоли) срока проведения хирургического лечения пролактином, резистентных к каберголину.
Дополнительная информация
Финансирование
Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов
Ф.А. Насыбуллина – поиск и анализ источников, организация сбора материала, написание текста; Г.Р. Вагапова – концепция и дизайн исследования, доработка и утверждение финальной версии рукописи; Б.Ю. Пашаев – организация сбора материала, доработка и утверждение финальной версии рукописи; Р.Р. Ашимова, А.Р. Хафизов – организация сбора материала, поиск и анализ источников, редактирование рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.
About the authors
Farida A. Nasybullina
City Clinical Hospital No. 7 named after M.N. Sadykov
Author for correspondence.
Email: nasybullinaf@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2180-4414
MD, Endocrinologist
Russian Federation, 54 Marshala Chuykova ul., Kazan, 420103Gulnar R. Vagapova
Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Interregional Clinical Diagnostic Center
Email: g.r.vagapova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8493-7893
MD, PhD, Professor, Head of the Chair of Endocrinology; Endocrinologist
Russian Federation, 36 Butlerova ul., Kazan, 420012; 12a Karbysheva ul., Kazan, 420101Bakhtiyar Yu. Pashayev
Interregional Clinical Diagnostic Center; Kazan State Medical University
Email: bpashaev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3702-7488
MD, Neurosurgeon; Assistant, Chair of Neurology and Neurosurgery
Russian Federation, 12a Karbysheva ul., Kazan, 420101; 49 Butlerova ul., Kazan, 420012Regina R. Ashimova
Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Interregional Clinical Diagnostic Center
Email: regina_ashimova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3342-9412
MD, Assistant, Chair of Endocrinology; Endocrinologist
Russian Federation, 36 Butlerova ul., Kazan, 420012; 12a Karbysheva ul., Kazan, 420101Artur R. Khafizov
Interregional Clinical Diagnostic Center
Email: hafartur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1448-4945
MD, Endocrinologist
Russian Federation, 12a Karbysheva ul., Kazan, 420101References
- Ilovayskaya IA, Vagapova GR. [Resistance to dopamine agonists in the treatment of prolactinomas: diagnostic criteria, mechanisms and ways to overcome it]. Almanac of Clinical Medicine. 2023;51(7):397–406. Russian. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-040.
- Hu B, Mao Z, Du Q, Jiang X, Wang Z, Xiao Z, Zhu D, Wang X, Zhu Y, Wang H. miR-93-5p targets Smad7 to regulate the transforming growth factor-β1/Smad3 pathway and mediate fibrosis in drug-resistant prolactinoma. Brain Res Bull. 2019;149:21–31. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.03.013.
- De Sousa SMC. Dopamine agonist therapy for prolactinomas: Do we need to rethink the place of surgery in prolactinoma management? Endocr Oncol. 2022;2(1):R31–R50. doi: 10.1530/EO-21-0038.
- Dedov II, Melnichenko GA, Dzeranova LK, Andreeva EN, Grineva EN, Marova EI, Mokrysheva NG, Pigarova EA, Vorotnikova SY, Fedorova NS, Shutova AS, Przhiyalkovskaya EG, Ilovaуskaya IA, Romantsova TI, Dogadin SA, Suplotova LA. [Clinical guidelines “Hyperprolactinemia” (draft)]. Obesity and metabolism. 2023;20(2):170–188. Russian. doi: 10.14341/omet13002.
- Fedorova NS, Abrosimov AIu, Dzeranova LK, Pigarova EA, Dedov II. [Pituitary lactotroph adenomas resistant to dopamine agonist treatment: histological and immunohistochemical characteristics]. Russian Journal of Archive of Pathology. 2018;80(3):34–39. Russian. doi: 10.17116/patol201880334-39.
- Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, Giustina A, Biermasz N, Biller BMK, Bronstein M, Chanson P, Fukuoka H, Gadelha M, Greenman Y, Gurnell M, Ho KKY, Honegger J, Ioachimescu AG, Kaiser UB, Karavitaki N, Katznelson L, Lodish M, Maiter D, Marcus HJ, McCormack A, Molitch M, Muir CA, Neggers S, Pereira AM, Pivonello R, Post K, Raverot G, Salvatori R, Samson SL, Shimon I, Spencer-Segal J, Vila G, Wass J, Melmed S. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(12):722–740. doi: 10.1038/s41574-023-00886-5.
- Shimon I. Prolactinomas resistant to dopamine agonists: Pathophysiology and treatment. Arch Med Res. 2023;54(8):102883. doi: 10.1016/j.arcmed.2023.102883.
- Acitores Cancela A, Rodríguez Berrocal V, Pian H, Martínez San Millán JS, Díez JJ, Iglesias P. Clinical relevance of tumor consistency in pituitary adenoma. Hormones (Athens). 2021;20(3):463–473. doi: 10.1007/s42000-021-00302-5.
- Wei L, Lin SA, Fan K, Xiao D, Hong J, Wang S. Relationship between pituitary adenoma texture and collagen content revealed by comparative study of MRI and pathology analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):12898–905.
- Naganuma H, Satoh E, Nukui H. Technical considerations of transsphenoidal removal of fibrous pituitary adenomas and evaluation of collagen content and subtype in the adenomas. Neurol Med Chir (Tokyo). 2002;42(5):202–212; discussion 213. doi: 10.2176/nmc.42.202.
- Kutin MA, Rotin DL, Shishkina LV, Astaf’eva LI, Kadashev BA, Kalinin PL, Fomichov DV, Sharipov OI, Sidoruk EV. [Morphological feature of haemorrhages into pituitary adenomas]. Malignant Tumours. 2016;(3):11–16. Russian. doi: 10.18027/2224-5057-2016-3-11-16.
- Peverelli E, Treppiedi D, Mangili F, Catalano R, Spada A, Mantovani G. Drug resistance in pituitary tumours: From cell membrane to intracellular signalling. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(9):560–571. doi: 10.1038/s41574-021-00514-0.
- Wu Z, Cai L, Lu J, Wang C, Guan J, Chen X, Wu J, Zheng W, Wu Z, Li Q, Su Z. MicroRNA-93 mediates cabergoline resistance by targeting ATG7 in prolactinoma. J Endocrinol. 2019;240(1):1–13. doi: 10.1530/JOE-18-0203.
- Wu Z, Zheng Y, Xie W, Li Q, Zhang Y, Ren B, Cai L, Cheng Y, Tang H, Su Z, Wu ZB. The long noncoding RNA-H19/miRNA-93a/ATG7 axis regulates the sensitivity of pituitary adenomas to dopamine agonists. Mol Cell Endocrinol. 2020;518:111033. doi: 10.1016/j.mce.2020.111033.
- Wang H, Li W, Shi D, Ye Z, Qin F, Guo Y, Yuan X. Expression of TGFbeta1 and pituitary adenoma fibrosis. Br J Neurosurg. 2009;23(3):293–296. doi: 10.1080/02688690802617046.
- Fang N, Wu Z, Jiang C, Wang X, Kang D, Li L, Chen Y, Tu H, Cai S, Lin Y, Chen J. Prediction of the consistency of pituitary adenomas based on multiphoton microscopy. J Phys D Appl Phys. 2019;52(18):185401. doi: 10.1088/1361-6463/ab06ec.
- Jian M, Du Q, Zhu D, Mao Z, Wang X, Feng Y, Xiao Z, Wang H, Zhu Y. Tumor suppressor miR-145-5p sensitizes prolactinoma to bromocriptine by downregulating TPT1. J Endocrinol Invest. 2019;42(6):639–652. doi: 10.1007/s40618-018-0963-4.
- Pecorari IL, Qama E, Akbar N, Colley P, Fang CH, Agarwal V. The effect of preoperative cabergoline on prolactinoma fibrosis: A case series. J Neurol Surg Rep. 2024;85(2):e66–e73. doi: 10.1055/s-0044-1786740.
- Zhao B, Wei YK, Li GL, Li YN, Yao Y, Kang J, Ma WB, Yang Y, Wang RZ. Extended transsphenoidal approach for pituitary adenomas invading the anterior cranial base, cavernous sinus, and clivus: A single-center experience with 126 consecutive cases. J Neurosurg. 2010;112(1):108–117. doi: 10.3171/2009.3.JNS0929.
- Micko A, Oberndorfer J, Weninger WJ, Vila G, Höftberger R, Wolfsberger S, Knosp E. Challenging Knosp high-grade pituitary adenomas. J Neurosurg. 2019;132(6):1739–1746. doi: 10.3171/2019.3.JNS19367.
- Chen Z, Shou X, Ji L, Cheng H, Shen M, Ma Z, He W, Ye Z, Zhang Y, Qiao N, Zhang Q, Wang Y. Presurgical medical treatment in prolactinomas: Surgical implications and pathological characteristics from 290 cases. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(6):1433–1442. doi: 10.1210/clinem/dgad758.
- Physicians’ Desk Reference. 59th edition. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2005: 2724–2726.
- Hu J, Zheng X, Zhang W, Yang H. Current drug withdrawal strategy in prolactinoma patients treated with cabergoline: A systematic review and meta-analysis. Pituitary. 2015;18(5):745–751. doi: 10.1007/s11102-014-0617-2.
- Vilar L, Albuquerque JL, Gadelha PS, Rangel Filho F, Siqueira AM, da Fonseca MM, Viana KF, Gomes BS, Lyra R. Second attempt of cabergoline withdrawal in patients with prolactinomas after a failed first attempt: Is it worthwhile? Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:11. doi: 10.3389/fendo.2015.00011.
Supplementary files
