Global developmental delay with psychotic disorder at onset of late-infantile form of Niemann-Pick disease type C: A case report

Full Text

Болезнь Ниманна – Пика типа С (БНПС) – редкая прогрессирующая инвалидизирующая лизосомная болезнь накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующаяся нарушением внутриклеточного транспорта липидов, что приводит к накоплению неэстерифицированного холестерола и других липидов в эндолизосомном пространстве. БНПС ассоциирована с биаллельными вариантами в генах NPC1 (95% случаев) и NPC2 (5% случаев). Взаимодействие белков NPC1 и NPC2 облегчает транспорт холестерола за счет снижения энергетического барьера и стабилизации пассажа холестерола [1]. Распространенность БНПС составляет 1: 100 000 населения, более высокая частота заболевания регистрируется в изолированных популяциях (акандийцы в Нормандии и Новой Шотландии, латиноамериканцы из Южной Каролины и Нью-Мексико, греки, проживающие на Эгейских островах) вследствие эффекта основателя. Предполагается, что взрослые формы БНПС имеют более широкую распространенность – до 1: 19 000–36 000 взрослого населения – благодаря улучшению диагностики с помощью новых молекулярно-генетических методов, таких как секвенирование нового поколения (next-generation sequencing, NGS), и определения быстрых биомаркеров (уровни оксистеролов в плазме крови, уровень лизосфингомиелина-509 в сухих пятнах крови) [1–3].

Классификация БНПС осуществляется по возрасту начала неврологической симптоматики: ранняя инфантильная форма (от 2 месяцев до 2 лет), поздняя инфантильная форма (2–6 лет), ювенильная (6–15 лет), взрослая (старше 15 лет) [1–3]. Для БНПС характерна клиническая гетерогенность с широким спектром висцеральных, неврологических, психических манифестаций, которые варьируют в зависимости от возраста начала, тяжести и скорости прогрессирования заболевания [1, 3–5].

Представляем клиническое наблюдение поздней инфантильной формы БНПС с началом заболевания в виде психотической симптоматики у ребенка с глобальной задержкой развития. Проведенный анализ клинических характеристик и генетических особенностей будет способствовать своевременной диагностике БНПС.

Клиническое наблюдение

Пациентка Т., 6 лет, русского происхождения. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания в I триместре, анемии, с риском внутриутробной инфекции. Роды 1-е, срочные, самостоятельные, на 37-й неделе, вес при рождении – 2690 г, рост – 48 см, оценка по шкале Апгар – 8–8 баллов, выписана на 5-е сутки. С первых дней жизни отмечалась желтуха до 1 месяца, вздутие живота, эпизоды носовых кровотечений и срыгиваний с прожилками крови. При обследовании нарушения свертываемости крови не обнаружены, при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости (УЗИ ОБП) выявлена гепатоспленомегалия. Заподозрена цитомегаловирусная инфекция, проведен курс противовирусного лечения, эпизоды кровотечения прекратились, но сохранялась гепатоспленомегалия.

Раннее развитие соответствовало возрасту, самостоятельная ходьба сформирована с 13 месяцев, первые слова появились в 12 месяцев, фразовая речь – в 2 года 6 месяцев. В 4 года родители заметили ухудшение речи: она стала нечеткой, примитивной, утратились многие слова. Пациентка начала заниматься с логопедом. В возрасте 5 лет 6 месяцев наблюдалось ухудшение поведения в виде эпизодов агрессии, раздражения, появились страхи. Спустя 4 месяца развились эпизоды рвоты до 20 раз в сутки, купировались самостоятельно. После рождения младшего брата мать отметила резкое ухудшение состояния ребенка: девочка стала медлительной, раздражительной, продолжалось ухудшение речи. Пациентка осмотрена неврологом по месту жительства, назначен курс микрополяризации и ноотропной терапии, после чего у ребенка возник резкий регресс моторных и психоречевых навыков, развились нарушения, соответствующие клинике психоза (могла раздеться прямо на занятиях, смеялась без причины, разговаривала с зеркалом, произносила нелепые фразы, отмечались перепады настроения, чрезмерная физическая и эмоциональная активность, непослушание, беспорядочная двигательная активность, ночные блуждания по дому, бессонница, навязчивые страхи, нелогичные и не соответствующие действительности убеждения, хватание за кухонный нож, проявления агрессивной ревности к младшему брату, замкнутость, раздражительность, странные высказывания), недержание мочи в дневное время.

В 6 лет осмотрена неврологом с жалобами на задержку психического и речевого развития, протесты, истерики без повода, страхи, выраженную ревность к младшему брату, недержание мочи в дневное время. Неврологический статус: ребенок в сознании, на осмотр реагирует смехом, зрительный контакт сохранен. Внимание рассеянное, простые просьбы выполняет, инструкции воспринимает не в полном объеме. Экспрессивная речь фразовая, дизартричная, запас навыков самообслуживания ниже возрастной нормы, интеллект снижен. Отмечаются ночные пробуждения, аппетит не нарушен, менингеальных симптомов нет. Глазные щели симметричные, полуптоз с двух сторон, движения глазных яблок ограничены при взгляде вверх, нистагма, страбизма нет, конвергенция сохранена, зрачки округлой формы, равные, реакции зрачков на свет – прямая и содружественная, живые. Тригеминальные точки при пальпации безболезненные, лицо симметричное, мимика живая. Язык по средней линии, нёбный и глоточные рефлексы живые, фасцикуляций языка нет. Объем активных и пассивных движений в суставах не ограничен, мышечный тонус снижен, сила мышц достаточная, сухожильные рефлексы живые, равномерные, патологических знаков нет, брюшные рефлексы живые, гиперкинезов нет. Болевая чувствительность сохранена, отмечается легкая атаксия туловища и конечностей, эпизоды недержания мочи. Установлен диагноз: «Энцефалопатия неуточненная с умеренными речевыми, когнитивными, эмоционально-волевыми нарушениями». Рекомендовано выполнение видеоэлектроэнцефалографического (ВЭЭГ) мониторинга с включением сна, консультация генетика с целью проведения кариотипирования и тандемной масс-спектрометрии (ТМС) крови для исключения наследственных ацидурий и ацидопатий. При ВЭЭГ-мониторинге ночного сна на всей записи в период бодрствования регистрировалась регулярная субклиническая эпилептиформная активность (ЭА) среднего индекса, представленная региональными разрядами из комплексов «острая – медленная волна» (ОМВ) по заднелобно-височно-центральным отделам, билатерально асинхронными, периодически приобретающими характер диффузных разрядов с фокусом под электродами С4, Т4; структура сна дезорганизована, физиологические паттерны сна не регулярны, во сне отмечено нарастание индекса ЭА до высокого по аналогичным отведениям обоих полушарий, по правому полушарию разряды возникали в структуре регионального замедления, клинических эпизодов не зафиксировано. Состояние пациентки расценено как эпилептическая энцефалопатия с продолженными пик-волновыми комплексами в фазе медленного сна. Рекомендован прием вальпроевой кислоты и проведение полноэкзомного секвенирования, так как по результатам ТМС крови на ацидурии, ацидопатии и кариотипирования нарушений не выявлено.

На фоне терапии вальпроевой кислотой через 1 месяц при повторном проведении ВЭЭГ-мониторинга ночного сна в бодрствовании регистрировалась региональная акцентуация из медленных волн дельта- и тета-диапазона, временами приобретающая продолженный характер. ЭА регистрировалась по морфологии роландических спайков и часто имела продолженный характер в структуре регионального замедления в левой теменно-затылочной области, независимо в правой височной области и в правой лобно-височной области, индекс представленности ЭА на отдельных эпохах достигал 27%, в среднем не более 10%, во сне ЭА регистрировалась в виде полиспайков, острых волн, пик-полипик-медленных волн. ЭА часто приобретала продолженный характер в структуре регионального замедления в левой височной области, левой лобно-височной области, слева в прецентральном отделе, в левой теменно-затылочной области, правых лобно-височной, височно-затылочной областях с индексом ЭА на отдельных эпохах 58,8%, в среднем 14,1%. Общий и биохимический анализ крови, включающий гамма-глутамилтранспептидазу, кальций, фосфор, амилазу, общий билирубин, креатинин, аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу, – в пределах референтных значений. По данным УЗИ ОБП – признаки гепатоспленомегалии. Со слов матери, в начале терапии вальпроевой кислотой поведение ребенка улучшилось, речь стала более четкой. После перенесенной острой респираторной вирусной инфекции с высокой температурой замечен откат в развитии в виде ухудшения когнитивных навыков и артикуляции речи, появления протестного поведения и нарушения сна. Проведена магнитно-резонансная томография головного мозга – признаки легкого расширения субарахноидальных конвекситальных пространств с невыраженным объемным уменьшением извилин лобно-теменной области, невыраженная вентрикуломегалия, легкая асимметрия затылочных рогов D>S, признаки невыраженной субатрофии вещества головного мозга, в белом веществе передних отделов лобных долей невыраженное повышение сигнала по Т2-взвешенному изображению, невыраженное диффузное повышение интенсивности сигнала от белого вещества лобно-теменных областей по FLAIR (рисунок).

 

Магнитно-резонансная томограмма головного мозга пробанда: в белом веществе передних отделов лобных долей невыраженное повышение сигнала по FLAIR-изображению (стрелки)

 

В 7 лет получен результат полноэкзомного секвенирования: в гене NPC1 обнаружен гетерозиготный вариант с.3019C>G (p.Pro1007Ala) с координатой chr18:23538564G>C, приводящий к аминокислотной замене в позиции, где выявлены другие патогенные аминокислотные замены, и гетерозиготный вариант c.3742_3745delCTCA (p.Leu1248fs) c координатой chr18:23533363CTGAG>C, приводящий к сдвигу рамки считывания. Проведена селективная ТМС крови, выявлено резкое повышение концентрации оксистеролов: 7-кетохолестерин – 196 нг/мл (норма – 10–75 нг/мл), С-триол – 108,6 нг/мл (норма – 2–50 нг/мл). По данным секвенирования по Сэнгеру в формате «трио» (ребенок и оба родителя), обнаруженные варианты подтверждены в компаунд-гетерозиготном состоянии, каждый из которых унаследован от родителя в гетерозиготном состоянии. На основании молекулярно-генетического и биохимического анализа установлен диагноз: «Болезнь Ниманна – Пика, тип С, аутосомно-рецессивный тип наследования». Отменена антиэпилептическая терапия. Начата патогенетическая терапия миглустатом в 7 лет.

Через 2 месяца возникли приступы тонического разгибания рук с расширением зрачков (до нескольких эпизодов в день), признаками психотического возбуждения, насильственного смеха, самоагрессией (царапала себя до крови), которые купировались самостоятельно; появилось поперхивание жидкой пищей, каломазание, эмоциональная лабильность, ухудшение ходьбы (начала шататься, падать), речь стала невнятной и малопонятной, с деградацией до слов или слогов. Введены ламотриджин и окскармазепин – без эффекта в рамках уменьшения частоты эпилептических приступов. Проведен ВЭЭГ-мониторинг ночного сна – зарегистрирована мультирегиональная ЭА в виде острых потенциалов, комплексов ОМВ в правых затылочно-височно-теменных отделах с латерализацией в пределах правого полушария во сне, в левом лобном отделе с распространением на правый аналогичный отдел, в левых центрально-средневисочных областях. Индекс представленности ЭА во сне достигал 30–40%. Во время исследования было 4 эпизода парциального пробуждения, в паттерне ЭЭГ отмечалось появление низкоамплитудной быстрой активности (по морфологии напоминающей иктальный паттерн) в правых затылочно-теменно-задневисочных отделах, с распространением на гомологичные отделы противоположного полушария, по видеозаписи наблюдался один или несколько глубоких вдохов, один раз с кратковременным напряжением проксимальных отделов верхних конечностей (по типу спазма) с последующими неспецифическими движениями (поворот туловища, кратковременный эпизод беспокойства). Данные эпизоды были расценены как фокальные эпилептические приступы с сенсорным и эмоциональным компонентом. Рекомендована терапия леветирацетамом, на фоне которой приступы стали менее частыми и продолжительными, но сохранялись до 1 раз в 6 дней в виде кратковременного заведения глаз вверх и потери сознания с тоническим напряжением в конечностях.

Обсуждение

Представленное клиническое наблюдение поздней инфантильной формы БНПС иллюстрирует редкий дебют заболевания, характеризующийся психотической симптоматикой, прогрессирующим нарушением речи, поведения и когнитивных функций на фоне висцеральных проявлений с неонатального периода. У пациентки с рождения наблюдалась пролонгированная желтуха, гепатоспленомегалия и эпизоды кровотечений, что соответствует системным признакам ранних форм БНПС, часто маскирующимся под инфекционные или гематологические расстройства. Неврологический дефицит, включая гипотонию, атаксию, вертикальный парез взора вверх и субклиническую ЭА по данным ВЭЭГ-мониторинга, усилился после 5 лет, совпадая с психотическими симптомами. Таким образом, психотические проявления предшествовали моторным нарушениям. Подобная клиническая картина описана в небольшом числе публикаций, а в дошкольном возрасте не описана вовсе [3, 6]. В дальнейшем у нашей пациентки развились эпилептические приступы с фармакорезистентным течением. В литературе встречаются описания психотической симптоматики при БНПС только у подростков и взрослых, при этом более чем у половины пациентов отмечается психоз, практически неотличимый от психоза при шизофрении, с развитием зрительных, слуховых галлюцинаций, иллюзий, нарушением мышления [3–5, 7–9]. У нашей пациентки не было галлюцинаций, что и не свойственно шизофрении в дошкольном возрасте. Однако психиатрическая симптоматика БНПС, которая описана только у более взрослых пациентов, может сочетаться с менее выраженными неврологическими нарушениями, и чаще психические расстройства развиваются на несколько лет раньше когнитивных или двигательных проявлений, а появившиеся моторные симптомы, особенно дистония, нередко расцениваются как проявление побочных эффектов нейролептиков, что ведет к отсрочке в установлении диагноза. Терапевтическая резистентность к нейролептикам у пациентов с прогрессирующей неврологической симптоматикой служит основанием для пересмотра диагноза [4, 7, 10].

Для поздней инфантильной формы БНПС с дебютом неврологической симптоматики в возрасте 2–6 лет характерны системные проявления в виде изолированной спленомегалии или гепатоспленомегалии, задержки речевого развития, изменения походки, частых падений, неуклюжести в возрасте 3–5 лет. Вертикальный супрануклеарный парез взора обычно присутствует, но не всегда распознается на ранней стадии, как и у нашей пациентки. Описано снижение слуха, что не наблюдалось в нашем случае; катаплексия – относительно частый симптом, но редко бывает начальным клиническим проявлением данной формы [2, 5, 7]. Указанная симптоматика не характеризовала описанную нами пациентку, что привело к маскированию истинного диагноза и увеличению диагностического пути. По данным литературы, у значительной части пациентов с БНПС наблюдаются фокальные или генерализованные, миоклонические эпилептические приступы, которые могут отвечать на стандартную терапию, но могут быть фармакорезистентными; некоторые пациенты умирают от осложнений эпилептического статуса. Позже развиваются спастичность, дисфагия, требующая наложения гастростомы. Средняя продолжительность жизни без лечения составляет 7–12 лет. У большинства (72%) взрослых пациентов с психической манифестацией диагноз БНПС верифицируют в возрасте старше 18 лет с задержкой диагностики на 5–6 лет [2, 3, 11], тогда как о развитии психотической симптоматики в дебюте или в течение заболевания при поздней инфантильной форме у детей дошкольного возраста, как в нашем случае, сообщений нет. В литературе представлены единичные клинические наблюдения только молодых пациентов или подростков. В исследовании O. Bonnot и соавт. есть информация о 4 пациентах с психическим дебютом при данной форме БНПС, но без детального описания клинической картины [3]. Представлен случай биполярного расстройства у пациента с подтвержденным инфантильным дебютом БНПС, получавшего миглустат: пациент 25 лет, у которого был 7-летний анамнез мании, приступы возникали каждые 1–2 месяца и длились 3–4 недели, отмечалась 18-месячная ремиссия на фоне терапии вальпроевой кислотой [12]. M. Koç Yekedüz и соавт. описали случай развития психоза у пациента с БНПС, получавшего терапию миглустатом, которая была начата в 15-летнем возрасте; через 6 месяцев лечения развились психические симптомы (гнев, подозрительность, иллюзии), по решению родителей препарат отменен, психоз регрессировал [13].

Заключение

Представленный клинический случай показывает, что пациентам с задержкой психического и речевого развития, гепатоспленомегалией, эпилептическими приступами, особенно при регрессе приобретенных навыков и появлении психотической симптоматики, требуется расширенное обследование, в том числе с привлечением молекулярно-генетических методов. Необходимы проспективные исследования психических проявлений у пациентов детского возраста с БНПС для оптимизации раннего скрининга данного заболевания в неочевидной клинической когорте пациентов.

Дополнительная информация

Согласие пациента

Родители пациента дали письменное информированное согласие на публикацию в журнале «Альманах клинической медицины» персональной медицинской информации в обезличенной форме, включая результаты молекулярно-генетического тестирования образцов крови.

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Д.В. И – сбор и анализ клинических данных пациента, написание текста рукописи; Т.Н. Проскокова – анализ результатов проведенных исследований, научное редактирование. Оба автора прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Dmitriy V. I

Far Eastern State Medical University; Khabarovsk Center for the Development of Psychology and Childhood “Psylogia”

Author for correspondence.
Email: i.dmitry@psylogia.ru
ORCID iD: 0000-0002-9967-0279

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Neurology and Neurosurgery; Deputy Director General for Medical Affairs

Russian Federation, 35 Muravyova-Amurskogo ul., Khabarovsk, 680000; 5a Tramvayny proezd, Khabarovsk, 680012

Tatiana N. Proskokova

Far Eastern State Medical University

Email: proskokova2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5209-2440

MD, PhD, Associate Professor, Professor of Chair of Neurology and Neurosurgery

Russian Federation, 35 Muravyova-Amurskogo ul., Khabarovsk, 680000

References

Supplementary files