Association between obesity, intermittent hypoxia, blood-brain barrier disruption, and the development of cerebrovascular diseases in working-age men with high occupational stress

Full Text

Распространенность ожирения среди мужчин трудоспособного возраста с высоким уровнем профессионального стресса достигает 41%, что значительно превышает средний популяционный уровень (28,6%) [1, 2]. В этой когорте ожирение признано одним из ведущих факторов риска раннего развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [3, 4].

Показано, что висцеральное ожирение сопровождается значительным дисбалансом в синтезе цитокинов и адипокинов с увеличением продукции лептина, резистина и снижением продукции адипонектина, что приводит к формированию инсулинорезистентности и играет определенную роль в развитии не только сахарного диабета, но и артериальной гипертонии, дислипидемии и атеросклероза [5]. Кроме этого, ожирение ассоциировано с возникновением синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС). Распространенность СОАС среди мужчин 30–49 лет составляет 18,6, 44,6 и 79,5% при ожирении 1, 2 и 3-й степени соответственно [6]. Характерная для СОАС интермиттирующая гипоксия значительно повышает активность свободнорадикального окисления и вносит существенный вклад в дисфункцию эндотелия и развитие атеросклероза и артериолосклероза, в связи с чем СОАС рассматривается как дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

Повреждение эндотелия сосудов головного мозга ассоциировано с нарушением ауторегуляции сосудистого тонуса, сдвигом гемостаза в сторону гиперкоагуляции и нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Регуляция проницаемости ГЭБ обеспечивается формированием плотного монослоя нефенестрированных эндотелиальных клеток капилляров головного мозга [7]. К основным белкам плотных контактов относят семейство клаудинов, включающее около 27 белков, из которых клаудину-5 отводят ключевую роль в регуляции проницаемости ГЭБ и рассматривают его как возможную цель терапевтического воздействия [8–11]. Данные о клаудине-5 как маркере нарушения проницаемости ГЭБ немногочисленны. Выявлен повышенный уровень клаудина-5 в сыворотке крови при биполярном и обсессивно-компульсивном расстройстве, инсомнии, болезни Альцгеймера и в остром периоде ишемического инсульта [12–16]. Влияние ожирения и интермиттирующей гипоксии на нарушение ГЭБ и развитие церебральной микроангиопатии в клинической практике не изучено.

Цель – определить связь абдоминального ожирения и интермиттирующей гипоксии с концентрацией клаудина-5 в сыворотке крови и выраженностью церебральной микроангиопатии у мужчин трудоспособного возраста с высоким уровнем профессионального стресса.

Материал и методы

Проведено сплошное одноцентровое поперечное исследование с последовательным включением 100 мужчин, проходивших обследование и лечение в клинике ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России в период с 01.02.2024 по 01.03.2025.

В исследование включали сотрудников МЧС России мужского пола в возрасте от 20 до 60 лет с наличием от 1 до 5 факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии, курения, висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии, повышения гликированного гемоглобина. Критериями невключения были наличие инфекционного, аутоиммунного, нейродегенеративного заболевания, а также обострение соматического заболевания. Проведение исследования одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России (протокол № 1/24 от 26.01.2024). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Пациенты были осмотрены неврологом с оценкой неврологического статуса. Для диагностики абдоминального ожирения проводили измерение окружности талии. Магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга выполняли в отделении МРТ ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России на аппарате Magnetom Verio (Siemens, Германия) с напряженностью магнитного поля 3 Тесла. Протокол сканирования включал набор импульсных последовательностей, необходимый для определения МРТ-критериев STRIVE: Т2-взвешенные изображения (ВИ) (в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях), Т1ВИ (в сагиттальной и аксиальной проекциях), TIRM (инверсия – восстановление), SWI и диффузионно-взвешенные изображения. Гиперинтенсивность белого вещества оценивали по количеству очагов глиоза и по шкале Fazekas, согласно которой выделяли отсутствие лейкоареоза (0-я степень), точечный лейкоареоз (1-я степень), мелкие сливные очаги (2-я степень) и крупные сливные очаги (3-я степень). Отдельно определяли выраженность гиперинтенсивности перивентрикулярных отделов от 0 до 3 баллов (Fazekas periventricularis) и выраженность гиперинтенсивности белого вещества в глубоких субкортикальных отделах от 0 до 3 баллов (Fazekas deep). Всем пациентам выполняли триплексное исследование брахиоцефальных артерий на аппарате APLIO 300 (Toshiba, Япония) с определением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и расчетом процента стенозирования сосудов при наличии атеросклеротических бляшек. С целью скрининга на наличие СОАС использовали ночную 8-часовую пульсоксиметрию с расчетом индекса десатурации (ИД). Уровень напряженности труда по интеллектуальным, эмоциональным и физическим нагрузкам оценивали субъективно с использованием 3-балльной шкалы: 1 балл – низкая нагрузка, 2 балла – умеренная, 3 балла – выраженная. Выраженность стресса рассчитывали с помощью Шкалы психологического стресса (англ. Psychological Stress Measure, PSM-25) (перевод и адаптация русскоязычного варианта Н.Е. Водопьяновой) [17]. Тест включает 25 утверждений, характеризующих психическое состояние, которое нужно оценить с помощью 8-балльной шкалы. Низкому уровню стресса соответствует суммарный результат менее 100 баллов, умеренному – от 100 до 125 баллов, высокому – 125 и более баллов.

Всем пациентам проводили взятие крови для лабораторных исследований в соответствии со стандартными операционными процедурами. Показатели общего холестерина и его фракций, триглицеридов, глюкозы определяли на биохимическом анализаторе UniCel DxC 600 (Beckman Coulter, США), высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) – на иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite 2000 XPi (Siemens, США), содержание гликированного гемоглобина (HbA1c) – на системе капиллярного электрофореза Miniсаp (Sebia, Франция), фибриноген – на анализаторе гемокоагуляции ACL TOP 500 (Instrumentation Laboratory, США). Содержание клаудина-5 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы Elabscience Bionovation (Китай). Оптическую плотность растворов в лунках измеряли на универсальном счетчике для планшетов Wallac 1420 Victor (PerkinElmer, Франция). Для построения стандартной кривой и расчета результатов использовали программу MultiCalc, входящую в пакет программ по представлению и обработке результатов к анализатору Wallac 1420 Victor.

Статистический анализ. Размер выборки предварительно не рассчитывали. Статистический анализ проводили с применением пакетов программ Statistica 10.0 (StatSoft, США) (лицензия AXA009K287210FAACD-B). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка. В связи с отклонением наблюдаемых распределений от нормального количественные данные представляли в виде медианы с интерквартильным интервалом (Me [Q1–Q3]). Для категориальных данных указывали абсолютные значения и процентные доли. Сравнение двух групп по количественному показателю осуществляли с помощью критерия Манна – Уитни, трех групп – с использованием критерия Краскела – Уоллиса для множественных сравнений. Для множественного сравнения категориальных признаков применяли метод χ² Пирсона. Критическим уровнем значимости для количественных признаков считали p < 0,05, для бинарных сравнений с учетом поправки Бонферрони в трех группах – p < 0,017. Для оценки связи количественных показателей использовали ранговые корреляции Спирмена.

Результаты

В исследование было включено 100 мужчин в возрасте от 20 до 59 лет, Me [Q1–Q3] возраста составила 42 [39–48] года. Руководителями высшего звена МЧС России были 23 пациента, руководителями среднего звена – 49, рядовой состав (пожарные и спасатели) – 28 человек.

Группа руководителей высшего звена была старше по сравнению с другими группами, характеризовалась более выраженным интеллектуальным напряжением и большим количеством рабочих часов в неделю. Особенностями группы рядового состава были преобладающий сменный труд и более выраженные физические нагрузки. Эмоциональные нагрузки были статистически значимо выше в группе руководителей высшего звена по сравнению с рядовым составом, а выраженность общего стресса была выше у руководителей среднего звена по сравнению с рядовым составом (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика труда разных категорий личного состава МЧС России

Показатель	Руководители высшего звена, n = 23 (1)	Руководители среднего звена, n = 49 (2)	Рядовой состав, n = 28 (3)	Значение p
Возраст, годы, Me [Q1–Q3]	49,0 [47, 3–53]	41,0 [38, 0–44, 3]	40,5 [32, 5–43, 5]	p < 0,0001 p1–2 < 0,001 p1–3 < 0,001 p2–3 = 0,952
Выраженное интеллектуальное напряжение, n (%)	17 (73,9)	16 (32,7)	2 (7,1)	p < 0,0001 p1–2 = 0,001 p1–3 < 0,001 p2–3 = 0,011
Выраженное эмоциональное напряжение, n (%)	13 (56,5)	20 (40,8)	5 (17,9)	p = 0,015 p1–2 = 0,217 p1–3 = 0,004 p2–3 = 0,038
Низкая физическая нагрузка, n (%)	16 (69,6)	26 (53,1)	6 (21,4)	p = 0,0013 p1–2 = 0,18 p1–3 = 0,001 p2–3 = 0,007
Количество рабочих часов в месяц, Me [Q1–Q3]	240 [189–288]	184 [176–210]	180 [180–186]	p = 0,004 p1–2 = 0,011 p1–3 = 0,009 p2–3 = 1,0
Общий стресс, балл, Me [Q1–Q3]	52 [40–66]	59 [41–82]	41 [32–61]	p = 0,037 p1–2 = 1,0 p1–3 = 0,373 p2–3 = 0,031

Данные представлены как абсолютное число пациентов (% в группе) либо в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [Q1–Q3])

p – сравнение трех независимых групп: критерий Краскела – Уоллиса (для количественных признаков) и χ² Пирсона (для категориальных признаков)

p_1–2, p_1–3, p_2–3 – попарные сравнения между группами 1, 2 и 3: критерий Манна – Уитни (для количественных признаков) и χ² Пирсона (для категориальных признаков), для попарных сравнений статистически значимыми считались различия при p < 0,017

 

Как видно из данных, представленных в табл. 2, самым распространенным фактором риска было абдоминальное ожирение, частота которого достигала 96% в группе руководителей высшего звена. Артериальная гипертония и атерогенная дислипидемия наблюдались более чем у половины обследованных. Один фактор риска был выявлен в 17 случаях, 2 – у 25, 3 – у 35, 4 – у 15 и 5 – у 8 обследованных пациентов. До поступления в стационар 80% пациентов с гипертонической болезнью получали гипотензивную терапию. Статины принимали только 16 пациентов, при этом 39 пациентов с коэффициентом атерогенности ≥ 3,1 гиполипидемическую терапию не получали.

 

Таблица 2. Распространенность факторов риска у мужчин трудоспособного возраста с высоким уровнем профессионального стресса, n (%)

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний	Руководители высшего звена, n = 23 (1)	Руководители среднего звена, n = 49 (2)	Рядовой состав, n = 28 (3)	Значение p
Курение в настоящее время	5 (21,7)	29 (59,2)	12 (42,9)	p = 0,011 p1–2 = 0,003 p1–3 = 0,107 p2–3 = 0,166
HbA1c ≥ 5,7%	8 (34,8)	16 (32,7)	10 (35,7)	p = 0,991
Атерогенная дислипидемия с КА ≥ 3,1 или прием статинов	13 (56,5)	29 (59,2)	13 (46,4)	p = 0,549
Абдоминальное ожирение (ОТ > 94 см)	22 (95,6)	36 (73,5)	18 (64,3)	p = 0,028 p1–2 = 0,027 p1–3 = 0,007 p2–3 = 0,397
Артериальная гипертензия	20 (87,0)	33 (67,3)	17 (60,7)	p = 0,107

HbA1c – гликированный гемоглобин, КА – коэффициент атерогенности, ОТ – окружность талии

Данные представлены как абсолютное число пациентов (% в группе)

p – сравнение трех независимых групп: χ² Пирсона

p_1–2, p_1–3, p_2–3 – попарные сравнения между группами 1, 2 и 3: χ² Пирсона, для попарных сравнений статистически значимыми считались различия при p < 0,017; при отсутствии статистически значимого общего различия попарное сравнение не проводилось

 

Абдоминальное ожирение диагностировано у 76 из 100 обследованных. Для 13 пациентов исследование ночной пульсоксиметрии не было выполнено по техническим причинам. В окончательный анализ были включены данные 87 пациентов. Для оценки влияния изолированного ожирения и сочетания ожирения с интермиттирующей гипоксией на показатели воспаления, обмена липидов, глюкозы, атеросклеротическое поражение сонных артерий, артериальную гипертонию, концентрацию клаудина-5 и выраженность церебральной микроангиопатии было выделено 3 группы сравнения: 1-ю группу (n = 20) составили пациенты без абдоминального ожирения и значимой интермиттирующей гипоксии (окружность талии (ОТ) ≤ 94 см, ИД < 15), 2-ю группу (n = 46) – пациенты с изолированным абдоминальным ожирением (OТ > 94 см, ИД < 15), 3-ю группу (n = 21) – c абдоминальным ожирением и интермиттирующей гипоксией среднетяжелой степени (ОТ > 94 см, ИД ≥ 15).

У пациентов с изолированным абдоминальным ожирением по сравнению с пациентами без ожирения отмечено статистически значимое увеличение вчСРБ, без дальнейшего нарастания этого показателя в группе с ожирением и интермиттирующей гипоксией (табл. 3). По данным корреляционного анализа наблюдались слабые связи вчСРБ и фибриногена с толщиной КИМ (r = 0,27 и r = 0,31, р = 0,008 и p = 0,001 соответственно) и количеством атеросклеротических бляшек в сонных артериях (r = 0,24 и r = 0,29, р = 0,021 и p = 0,004 соответственно), что позволяет предполагать наличие ассоциации между ожирением, неспецифическим воспалением и развитием атеросклероза. Связи показателей воспаления с нарушением ГЭБ, оцениваемого по уровню клаудина-5, и выраженностью церебральной микроангиопатии по данным МРТ в группе пациентов с изолированным абдоминальным ожирением не установлено.

 

Таблица 3. Показатели липидного обмена, обмена глюкозы и маркеры воспаления в зависимости от наличия абдоминального ожирения и интермиттирующей гипоксии у мужчин трудоспособного возраста с высоким уровнем профессионального стресса

Показатель, референтный интервал	Пациенты без ожирения (группа 1, n = 20)	Пациенты с изолированным ожирением (группа 2, n = 46)	Пациенты с ожирением и интермиттирующей гипоксией (группа 3, n = 21)	Значение p
Возраст, годы	40,0 [31, 0–43, 5]	42,5 [39, 0–48, 0]	44,0 [39, 0–54, 0]	p = 0,027 p1–2 = 0,088 p1–3 = 0,031 p2–3 = 1,0
вчСРБ, < 1,0 мг/л	0,6 [0, 4–1, 0]	1,7 [0, 9–3, 2]	1,4 [0, 9–2, 7]	p < 0,001 p1–2 < 0,001 p1–3 < 0,001 p2–3 = 1,0
Фибриноген, 1,6–4,6 г/л	2,4 [2, 2–2, 5]	2,6 [2, 3–3, 1]	2,6 [2, 4–3, 0]	p = 0,019 p1–2 = 0,019 p1–3 = 0,106 p2–3 = 1,0
HbA1c, 4,2–6,2%	5,0 [4, 8–5, 4]	5,4 [5, 0–5, 7]	5,7 [5, 4–6, 2]	p = 0,0002 p1–2 = 0,072 p1–3 = 0,0001 p2–3 = 0,036
Холестерин, 3,3–5,7 ммоль/л	4,8 [4, 2–5, 4]	5,7 [4, 8–6, 8]	5,1 [4, 4–5, 4]	p = 0,014 p1–2 = 0,038 p1–3 = 1,0 p2–3 = 0,076
ХС ЛПВП, 1,03–2,0 ммоль/л	1,4 [1, 1–1, 5]	1,4 [1, 2–1, 6]	1,2 [1, 1–1, 3]	p = 0,18
ХС ЛПНП, 2,5–4,0 ммоль/л	2,6 [2, 3–3, 4]	3,3 [2, 9–4, 0]	2,8 [2, 0–3, 2]	p = 0,007 p1–2 = 0,103 p1–3 = 1,0 p2–3 = 0,012
Триглицериды, 0,44–1,57 ммоль/л	1,2 [0, 8–1, 7]	1,6 [1, 2–2, 5]	1,5 [1, 3–2, 5]	p = 0,028 p1–2 = 0,043 p1–3 = 0,058 p2–3 = 1,0
КА, < 3,1	2,5 [1, 9–3, 4]	2,9 [2, 6–3, 7]	3,0 [2, 4–3, 4]	p = 0,15
Клаудин-5, нг/мл	1,9 [1, 1–3, 1]	2,9 [1, 4–7, 7]	5,3 [2, 0–7, 9]	p = 0,040 p1–2 = 0,163 p1–3 = 0,041 p2–3 = 1,0

HbA1c – гликированный гемоглобин, вчСРБ – высокочувствительный С-реактивный белок, КА – коэффициент атерогенности, ХС ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности, ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности

Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [Q1–Q3])

p – сравнение трех независимых групп: критерий Краскела – Уоллиса

p_1–2, p_1–3, p_2–3 – попарные сравнения между группами 1, 2 и 3: критерий Манна – Уитни, для попарных сравнений статистически значимыми считались различия при p < 0,017; при отсутствии статистически значимого общего различия попарное сравнение не проводилось

 

Более выраженные атерогенные нарушения липидного обмена зарегистрированы у пациентов с ожирением (2-я группа) по сравнению с группой без ожирения (1-я группа) (см. табл. 3). Более низкие показатели общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов с ожирением и гипоксией (3-я группа) были связаны с более частым применением статинов в этой группе (у 38% пациентов против 10% в 1-й группе и 13% во 2-й группе).

Таким образом, неспецифическое воспаление и атерогенная дислипидемия, характерные для пациентов с ожирением, не имели тенденции к нарастанию при сочетании ожирения с гипоксией. В отличие от этого, выявлено прогрессивное нарастание уровня HbA1c у пациентов с ожирением и при сочетании ожирения с интермиттирующей гипоксией. Различия между тремя группами по концентрации клаудина-5 были статистически значимыми за счет более высоких значений в группе пациентов с сочетанием ожирения и интермиттирующей гипоксии с достижением статистически значимых различий только между 1-й и 3-й группами (см. табл. 3).

В общей группе исследования не обнаружено статистически значимых различий уровня клаудина-5 у пациентов в зависимости от наличия артериальной гипертонии (р = 0,625). Уровень клаудина-5 не коррелировал и с общим баллом стресса (r = - 0,075).

Выявлено увеличение толщины КИМ в общей сонной артерии у пациентов с ожирением (2-я группа) по сравнению с пациентами без ожирения (1-я группа), без нарастания этих изменений в группе пациентов с ожирением и интермиттирующей гипоксией (табл. 4).

 

Таблица 4. Выраженность церебральной микроангиопатии по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга и толщины комплекса интима-медиа в зависимости от наличия абдоминального ожирения и интермиттирующей гипоксии у мужчин трудоспособного возраста с высоким уровнем профессионального стресса

Показатель	Пациенты без ожирения (группа 1, n = 20)	Пациенты с изолированным ожирением (группа 2, n = 46)	Пациенты с ожирением и интермиттирующей гипоксией (группа 3, n = 21)	Значение p
КИМ, мм	0,65 [0, 60–0, 75]	0,70 [0, 70–0, 80]	0,80 [0, 70–0, 80]	p = 0,008 p1–2 = 0,038 p1–3 = 0,015 p2–3 = 1,0
Количество пациентов по данным МРТ, n	20	44	17
Количество очагов глиоза	0,5 [0, 0–3, 5]	3,0 [0, 0–5, 0]	5,0 [1, 0–6, 0]	p = 0,12
Максимальный размер очага, мм	1,0 [0, 0–2, 5]	2,0 [0, 0–3, 0]	3,0 [2, 0–5, 0]	p = 0,031 p1–2 = 0,52 p1–3 = 0,032 p2–3 = 0,28
Fazekas deep > 0 баллов, n (%)	2 (10,0)	5 (11,3)	5 (29,4)	p = 0,16
Fazekas periventricularis > 0 баллов, n (%)	0 (0)	2 (4,5)	4 (23,5)	p = 0,015 p1–2 = 0,332 p1–3 = 0,021 p2–3 = 0,025

КИМ – комплекс интима-медиа, МРТ – магнитно-резонансная томография

Данные представлены как абсолютное число пациентов (% в группе) либо в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [Q1–Q3])

p – сравнение трех независимых групп: критерий Краскела – Уоллиса (для количественных признаков) и χ² Пирсона (для категориальных признаков)

p_1–2, p_1–3, p_2–3 – попарные сравнения между группами 1, 2 и 3: критерий Манна – Уитни (для количественных признаков) и χ² Пирсона (для категориальных признаков), для попарных сравнений статистически значимыми считались различия при p < 0,017; при отсутствии статистически значимого общего различия попарное сравнение не проводилось

 

В общей группе анализ результатов МРТ головного мозга показал наличие лейкоареоза, соответствующего Fazekas deep 1-й степени у 12 пациентов, Fazekas periventricularis 1-й степени у 6 пациентов. При этом изменения, соответствующие 2-й и 3-й степени Fazekas, отсутствовали. Лакуны имели место только в 3 случаях, признаков состоявшихся микрокровоизлияний в общей группе не было. Статистически значимые различия между тремя группами получены для выраженности церебральной микроангиопатии, оцененной по размеру сосудистых очагов глиоза и по шкале Fazekas periventricularis, с нарастанием этих изменений в группе пациентов с сочетанием ожирения и интермиттирующей гипоксии по сравнению с группой без ожирения. По данным, приведенным в таблице 4, различия между 1-й и 3-й группами статистически не значимы с учетом поправки Бонферрони по критерию хи-квадрат Пирсона, однако по критерию максимального правдоподобия хи-квадрат р_1–3 = 0,009 – в связи с возможной неустойчивостью критерия хи-квадрат сделать заключение о статистически значимых различиях затруднительно.

Обсуждение

Исследование показало, что висцеральное ожирение, особенно в сочетании с интермиттирующей гипоксией, ассоциировано с повышением уровня HbA1c и концентрации клаудина-5 в сыворотке крови. Включение в исследование всех последовательно поступивших пациентов трудоспособного возраста (от 18 до 60 лет) без проведения в дальнейшем отдельного сравнения в разных возрастных категориях не позволяет полностью исключить влияние возраста на лабораторные и нейровизуализационные маркеры. Вместе с тем основные выводы исследования получены при сопоставлении пациентов с изолированным ожирением (2-я группа) и сочетанием ожирения с интермиттирующей гипоксией (3-я группа), которые не отличались между собой по возрасту. Отсутствие общепринятых референтных значений для концентрации клаудина-5 не позволяет сделать однозначных выводов о клинически значимом уровне его повышения. В нашем исследовании мы рассматривали группу без ожирения и интермиттирующей гипоксии как контроль для групп с ожирением и сочетанием ожирения с интермиттирующей гипоксией и зарегистрировали статистически значимое повышение клаудина-5 в этих группах. Клиническая значимость данных изменений подтверждена параллельным развитием сосудистого поражения головного мозга, диагностированного с помощью МРТ.

В клинической практике и популяционных исследованиях наличие ожирения и его выраженность оценивают по индексу массы тела (ИМТ), хотя ОТ является более значимым параметром для прогноза развития сердечно-сосудистых заболеваний. В нашем исследовании мы использовали критерии абдоминального ожирения, предложенные в международных рекомендациях по диагностике метаболического синдрома, согласно которым абдоминальное ожирение у мужчин диагностируется при ОТ более 94 см [18]. В то же время ОТ может служить только суррогатным маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний для популяции в целом, а при индивидуальном прогнозе более значимы связанное с гипертрофией адипоцитов нарушение секреции цитокинов и адипокинов и следующий за этим каскад метаболических нарушений, который диагностируется не во всех случаях висцерального ожирения. Некоторые авторы [19] предлагают использовать термин «метаболически здоровое ожирение» для случаев ожирения без изменения лабораторных показателей, хотя это утверждение представляется спорным. Ряд исследователей рассматривает наличие неспецифического воспаления как наиболее важный коррелят «метаболически нездорового» висцерального ожирения [20]. Результаты нашего исследования подтверждают активацию неспецифического воспаления в группах пациентов с абдоминальным ожирением, где выявлены более высокие уровни фибриногена и вчСРБ и установлена связь показателей воспаления с выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий и наличием гипертонической болезни.

В большинстве исследований, посвященных изучению роли абдоминального ожирения, рассматриваются показатели, характеризующие нарушения липидного обмена, обмена глюкозы и неспецифического воспаления без учета вклада интермиттирующей гипоксии, ассоциированной с СОАС (полная или частичная обструкция верхних дыхательных путей, длящаяся не менее 10 секунд и приводящая к снижению сатурации на 3% и более от исходной). Эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии апноэ у 17% женщин и 34% мужчин в возрасте от 30 до 70 лет [6]. Риск развития СОАС в значительной степени зависит от выраженности висцерального ожирения [21] со значительным повышением этого риска при ОТ у мужчин более 100,5 см [22]. По тяжести выделяют СОАС легкой степени с количеством эпизодов апноэ / гипопноэ от 5 до 15 в час, средней степени – с индексом апноэ / гипопноэ от 15 до 30 и тяжелое – с индексом апноэ / гипопноэ 30 и более. Значимым для развития сердечно-сосудистых осложнений считается апноэ средней и тяжелой степени выраженности, в связи с чем в группу с ожирением и гипоксией нами были включены пациенты с ИД 15 и более. Интермиттирующая гипоксия, ассоциированная с СОАС, рассматривается как важный фактор активации процессов свободнорадикального окисления, неспецифического воспаления, дисфункции эндотелия и развития атеросклероза [23]. В целом и ожирение, и интермиттирующая гипоксия могут влиять на развитие окислительного стресса и неспецифического воспаления и таким образом приводить к дисфункции эндотелия и развитию сердечно-сосудистых заболеваний, хотя пусковые механизмы этих изменений различны. В нашем исследовании у пациентов с изолированным ожирением и сочетанием ожирения и интермиттирующей гипоксии выраженность неспецифического воспаления была одинаковой, при этом выявлено прогрессивное нарастание нарушения обмена глюкозы, с увеличением степени гликирования гемоглобина. Можно предположить, что интермиттирующая гипоксия вносит дополнительный вклад в изменение структуры белков сосудистой стенки и способствует дальнейшему прогрессированию макро- и микроангиопатии. Это подтверждается наличием более выраженных сосудистых изменений головного мозга в группе пациентов с сочетанием ожирения и интермиттирующей гипоксии.

Для развития цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний важным добавочным фактором считается повреждение ГЭБ. Он играет ключевую роль в поддержании гомеостаза в центральной нервной системе, а его нарушение приводит к развитию структурных и функциональных расстройств. Эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность мозговых капилляров, являются основным компонентом ГЭБ и имеют существенные отличия от периферических эндотелиальных клеток. Они соединяются друг с другом плотными контактами и обеспечивают строгий контроль проникновения ионов и различных молекул из крови в межклеточное пространство и обратно. Данные о влиянии ожирения на ГЭБ получены в экспериментах на крысах, находившихся на длительной высококалорийной диете. Показано, что развивающееся ожирение сопровождалось разрушением плотных контактов, о чем свидетельствовало снижение концентрации окклюдина и клаудина-5 (белков, участвующих в формировании плотных контактов) в лизатах гиппокампа. Установлено, что ожирение ассоциировано с повышением проницаемости ГЭБ и нарушением его транспортной функции, что приводит к снижению поступления в мозг глюкозы, инсулина, лептина, нарушению выделения токсинов [24]. Признаки нарушения ГЭБ были также выявлены в экспериментальных исследованиях на крысах с использованием интермиттирующей гипоксии [25].

Клинические возможности оценки ГЭБ ограничены, и исследования по влиянию нарушений ГЭБ на развитие сосудистого поражения головного мозга пока малочисленны. Показано нарушение ГЭБ в остром периоде инсульта по данным контрастной МРТ головного мозга [26]. Клинические данные о влиянии абдоминального ожирения и интермиттирующей гипоксии на ГЭБ отсутствуют. Нами в качестве маркера нарушения проницаемости ГЭБ был использован клаудин-5. Согласно результатам исследования, статистически значимое повышение концентрации клаудина-5 имело место только при сочетании ожирения с интермиттирующей гипоксией по сравнению с группой без ожирения, при этом степень сосудистого поражения по шкале Fazekas periventricularis демонстрировала отчетливую тенденцию к увеличению также только в группе пациентов с сочетанием ожирения и интермиттирующей гипоксии. Этот важный, с нашей точки зрения, результат указывает на возможный вклад интермиттирующей гипоксии в развитие нарушения ГЭБ и хронического сосудистого поражения головного мозга и позволяет предложить использование содержания клаудина-5 в периферической крови в качестве биомаркера нарушения ГЭБ. Для определения референтных значений концентрации клаудина-5 и клинически значимого уровня его увеличения, ассоциированного с повышением проницаемости ГЭБ, нужны дальнейшие исследования.

Основными причинами ожирения, наряду с генетической предрасположенностью, служат избыточное питание, низкая физическая активность и психосоциальный стресс [27, 28]. По данным популяционного исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ), частота ожирения с ИМТ ≥ 30 в российской популяции мужчин трудоспособного возраста (25–64 лет) составляет 28,6% [2], а среди руководящего состава МЧС России достигает 41% [1], что может быть связано с высоким уровнем профессионального стресса. Результаты настоящего исследования, показавшие наиболее выраженное распространение абдоминального ожирения в группе руководителей с высоким уровнем интеллектуального и эмоционального напряжения, свидетельствуют о значимой роли психоэмоциональных нагрузок в патогенезе развития ожирения и ассоциированных с ним осложнений. Ожирение неоднородно по своей природе, и терапевтические стратегии, направленные на снижение риска развития заболеваний, ассоциированных с ожирением, требуют индивидуального подхода в зависимости от фенотипа ожирения.

Ограничением данной работы можно считать небольшой размер выборки, включение в нее только мужчин трудоспособного возраста, отсутствие сравнения показателей в различных возрастных категориях, что не позволяет распространить полученные результаты на популяцию в целом, а также отсутствие многофакторного анализа. В настоящее время нет общепринятых референтных значений для уровня клаудина-5 в сыворотке крови, что определяет необходимость дальнейших исследований для получения дифференциально-диагностических параметров.

Заключение

Исследование, выполненное на клиническом материале, показало, что висцеральное ожирение, особенно в сочетании с интермиттирующей гипоксией, ассоциировано с повышением уровня клаудина-5 в сыворотке крови. Клиническая значимость данных изменений подтверждена параллельным развитием сосудистого поражения головного мозга, диагностированного с помощью МРТ. Полученные нами результаты соответствуют представлениям о возможности оценки нарушения ГЭБ с помощью малоинвазивного метода – определения концентрации клаудина-5 в периферической крови. Клиническая значимость такого подхода может быть выявлена только в дальнейших исследованиях.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Министерства Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий, п. 8.2 раздела I Плана научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ в области гражданской обороны, предупреждения и ликвидации чрезвычайных ситуаций, обеспечения пожарной безопасности, преодоления последствий радиационных аварий и катастроф на 2025 год, утвержденного приказом МЧС России от 17 июля 2024 г. № 592.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

С.С. Алексанин – концепция исследования, утверждение итогового варианта текста рукописи; О.В. Тихомирова – концепция и дизайн исследования, анализ и интерпретация данных, редактирование текста; Н.Н. Зыбина – дизайн исследования, анализ данных, редактирование текста; И.П. Ломова, В.В. Кожевникова, М.А. Гуменная – сбор и обработка материала, анализ данных, написание текста. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Sergei S. Aleksanin

The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine

Email: medicine@nrcerm.ru
ORCID iD: 0000-0001-6998-1669

MD, PhD, Professor, Corr. Member of Russ. Acad. Sci., Director

Russian Federation, 4/2 Akademika Lebedeva ul., St. Petersburg, 194044

Olga V. Tikhomirova

The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine

Author for correspondence.
Email: olvitikhomirova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4722-0900

MD, PhD, Professor, Head of the Department of Clinical Neurology and Sleep Medicine

Russian Federation, 4/2 Akademika Lebedeva ul., St. Petersburg, 194044

Natalia N. Zybina

The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine

Email: zybinan@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-5422-2878

Doctor of Biol. Sci., Professor, Head of the Department of Laboratory Diagnostics

Russian Federation, 4/2 Akademika Lebedeva ul., St. Petersburg, 194044

Irina P. Lomova

The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine

Email: irpalo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6411-1402

MD, PhD, Senior Research Fellow, Cerebrovascular Disease Laboratory

Russian Federation, 4/2 Akademika Lebedeva ul., St. Petersburg, 194044

Valentina V. Kozhevnikova

The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine

Email: kvv1071@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1754-507X

PhD (in Psychol.), Senior Research Fellow, Cerebrovascular Disease Laboratory

Russian Federation, 4/2 Akademika Lebedeva ul., St. Petersburg, 194044

Mariia A. Gumennaia

The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine

Email: Magu56110@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4931-2828

MD, Neurologist, Department of Neurology

Russian Federation, 4/2 Akademika Lebedeva ul., St. Petersburg, 194044

References

Supplementary files